早孕期使用HBIG阻断HBV宫内传播的临床研究

          作者：张文慧 冯燕豫 庄穗莲

【关键词】  乙型肝炎病毒

　　摘 要:  目的: 探讨乙型肝炎病毒（HBV）感染孕妇在早孕期开始使用HBV高效免疫球蛋白（HBIG）的干预效果。方法: 选取  早孕时血清HBV-DNA（+）的孕妇200例，随机分为研究组和对照组各100例，研究组于孕12周起，对照组于孕28周起，每月1次肌  注HBIG 400 IU至分娩。于孕12周和分娩时定量检测孕妇血清HBV-DNA，定性检测脐带血HBV-DNA和抗-HBs的阳性率。结果:   研究组和对照组孕妇在孕12周和分娩时血清HBV-DNA的含量、新生儿的脐血HBV-DNA和抗-HBs的阳性率对比分别为 6.73±2.  15 VS 6.49±1.87 （ P >0.05），3.62±2.75 VS 5.01±1.79 （ P <0.05）;9% VS 19%（ P <0.05）;25% VS 13% （ P <0.05）。早使用  HBIG的研究组孕妇血HBV-DNA的含量及其新生儿的宫内感染率较对照组显著低。两组孕妇及其新生儿未发现有不良反应。结  论: 孕期尽早使用HBIG安全有效，可进一步减少孕妇血清HBV-DNA的含量和HBV的宫内传播率。

　　关键词:  乙型肝炎病毒; 宫内传播; 乙型肝炎病毒免疫球蛋白

　　乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母婴宫内传播是新  生儿感染HBV最主要的途径    ［1～4］    ，已发生宫内感染的新生  儿，出生后即使以HBV高效免疫球蛋白（HBV immunoglobu-  lin，HBIG）联合HBV疫苗接种加以补救，仍有10%～ 20%免  疫失败率    ［5］    。因此，阻断HBV的宫内传播，是控制乙型肝炎  流行的关键。HBV的宫内传播主要发生于妊娠晚期    ［2～6］    ，目  前，对HBV感染的孕妇普遍采取在妊娠晚期肌肉注射HBIG  的方法阻断HBV的宫内传播，实践证明这种方法是安全和有   效的    ［5］    。HBV的宫内传播与孕妇血中的HBV DNA水平呈正  相关    ［2～4，6］   ，孕妇血中的HBV水平有助于减少HBV的宫内传  播。为了探讨对HBV感染的孕妇尽早开始使用HBIG是否安  全，可否明显地减少孕妇血中HBV-DNA的含量和能否更加有  效地减少HBV的宫内传播，我们开展了本次研究。

　　1  材料与方法

　　1.1  研究对象选取2000年1月～2003年12月到我院产检及住院分娩  孕妇200例，随机分为研究组和对照组各100例。孕妇入选标  准:初检时孕周≤12周，血清HBV-DNA（+），肝肾功能正常，  无其他病毒性肝炎，无内外科合并症，无先兆流产、先兆早产  或妊高征等孕期并发症，无使用可能影响本研究结果的药物  （如抗病毒药、免疫调节剂或影响肝肾功能的药物等）。两组  孕妇共分娩新生儿200名。

　　1.2  方法

　　研究组孕妇于孕12周起，对照组于孕妇孕28周起，每月  1次肌注HBIG（四川远大蜀阳药业有限公司生产） 400 IU，直  至分娩。所有孕妇于孕12周和分娩时定量检测外周血HBV-  DNA，新生儿断脐前取脐带血定性检测HBV-DNA和抗-HBs  的阳性率。脐血HBV-DNA（+）看作是已发生HBV的宫内传  播。  抗-HBs采用ELISA法检测，试剂盒购自中山生物工程有  限公司。HBV-DNA定量检测采用荧光定量PCR法，定性检测  采用套式PCR法，PCR试剂盒购自中山医科大学达安基因诊  断中心。分娩时根据末次月经推算孕龄，称重法测算产妇出  血量和新生儿体重。

　　1.3  统计学分析

　　使用SPSS 11.0软件， t检验、X  2    检验分别比较两组母血  HBV-DNA的含量、新生儿脐血的HBV-DNA阳性率及抗-HBs  阳性率的组间差异显著性。

　　2  结果

　　2.1  两组孕妇外周血HBV-DNA的含量的变化    表1 用药前后两组孕妇血HBV-DNA 的含量表1的数据表明，用药前两组孕妇血HBV-DNA的含量差  别无显著性（ P >0 05）;用药后两组孕妇血HBV-DNA均未转  阴性，但研究组孕妇血HBV-DNA的含量较对照组显著下降  （ P<0.05）。提示HBIG在早孕期即开始使用比晚孕期才使  用可更有效地降低母体血清的HBV含量。 

　　2.2  两组新生儿脐血HBV-DNA与抗-HBs的阳性率    表2 分娩时两组新生儿脐血HBV-DNA   和抗-HBs的阳性率  表2的数据表明，研究组新生儿脐血HBV-DNA的阳性率  （即HBV的宫内传播率）较对照组显著低（9% VS 19%， P <  0.05）;而抗-HBs的阳性率则高于对照组（ 25% VS 13%， P <  0.05）。提示孕妇注射的HBIG可通过胎盘转运到胎儿体内，  使胎儿在宫内获得被动的免疫力，有助于胎儿抵抗HBV感  染，从而减少了HBV的宫内传播。

　　2.3  孕期使用HBIG的安全性  两组孕妇和新生儿未发现有不良反应。两组孕妇剖宫产  率分别为38%和42%，产后出血量分别为241±43mL和235  ±51mL;两组新生儿出生时均无窒息，其胎龄分别为37.7±  1.6周和37.3±1.9周，平均出生体重分别为3.28±0.42kg  和3.34±0.37kg。以上各项数据组间差异均无统计学意义（ P   >   0.05）。

　　3  讨论 

　　3.1  HBV的宫内传播方式  HBV母婴垂直传播的途径主要有胎盘感染、胎盘渗漏、外  周血单核细胞（PBMC）感染、羊水和产道感染等    ［2～4］    。从孕50  天的人工流产蜕膜到足月分娩的胎盘均可检测到HBV，说明  HBV感染胎儿可发生在整个孕期。经胎盘宫内感染是HBV  母婴传播最活跃的途径    ［1］    ，而且主要发生在晚孕期    ［2～4］    。这  可能是由于晚孕期滋养细胞层逐渐变薄并形成绒毛血管膜，  使得HBV更易突破胎盘屏障。HBV宫内传播率随孕妇血中  HBV-DNA含量的增加而增加    ［2～6］    ，因此，降低母体血清HBV-  DNA含量，是控制HBV宫内传播的关键。  

　　3.2  HBIG阻断宫内传播的机理  HBIG是经HBV疫苗免疫健康人后采集的高效价血浆或  血清分离提取制备的高效价免疫球蛋白，能与体内HBV特异  性结合而清除HBV。注射后2～3小时后可产生保护作用，2  ～5天血浆浓度到达峰值，半衰期约24.0±3.8天    ［7］    。注射  HBIG可中和HBV，减少HBV在体内的复制，使体内游离的  HBV减少，从而起降低HBV的宫内传播作用    ［5，7］    。孕20周  后，胎盘滋养细胞开始具有主动从母体转运IgG抗体给胎儿  的功能，妊娠后期4～6周胎盘对IgG的活性转运最为明  显    ［7］    。由于HBV的宫内传播主要发生在孕晚期，而且孕晚期  胎儿各器官已基本发育成熟，用药相对安全，因此，产前阻断  措施多于孕晚期实施。目前普遍采用的方法是晚孕期使用  HBIG。本研究中研究组孕妇产时血清HBV-DNA的含量比对  照组低（ P<   0.05）， 新生儿的宫内感染率也显著低于对照组  （P <0.05），脐血抗-HBs的阳性率显著高于对照组（ P <0.  05），提示孕妇产前多次肌注HBIG，可有效地降低母体血清  HBV含量。同时，抗-HBs也可通过胎盘转运到胎儿体内，使  胎儿在宫内获得被动免疫而抵抗HBV感染，从而有效地减少  了HBV的宫内传播。而且，HBIG在早孕期即开始使用比晚  孕期才使用更加有效。虽然孕20周以后胎盘才开始具有转  运抗体的功能，20周以前孕妇注射的HBIG并不能到达胎儿  体内，但在早孕期注射的HBIG可以中和孕妇血中的HBV，使母体血中HBV的含量下降，而孕妇血中的HBV水平是宫内传  播最关键的因素，因此，尽早使用HBIG有助于减少HBV的宫  内传播。另一方面，机体细胞的主动转运效率与被转运对象  的浓度差的大小成正比，越早开始使用HBIG，无疑孕妇血中  HBIG的浓度就越高，到了孕20周胎盘滋养细胞开始具备主  动从母体转运IgG抗体给胎儿的时候，因较早注射HBIG的孕  妇血中HBIG的浓度较高，其胎儿获得的抗-HBs也就可能较  多。本研究结果也提示，对于HBV感染的孕妇，无论其血中  HBV含量多少和HbeAg与HbsAg哪项阳性，都可考虑尽早使  用HBIG以减少HBV的宫内传播。

　　参 考 文 献  

　　1 林静吟，许岸高，袁建寰，等.乙肝病毒母婴传播的可能途径研究.  实用妇科与产科杂志，1999，15（7）:424.

　　2 Xu DZ; Yan YP; Choi BC; et al. Risk factors and mechanism of trans-  placental transmission of hepatitis B virus: a case-control study. Journal   of medical virology， 2002 May， 67（1）: 20.

　　3 Ranger-Rogez S， Alain S， Denis F. Hepatitis viruses: mother to child   transmission Pathologie-biologie， 2002， 50（9）: 568.

　　4 Wang Jian， Sun Lin. Study on the celluar molecular mechanism of in-  trauterine transmission of hepatitis B virus. Journal of Nanjing Medical   University， 2003，17（5）: 243.

　　5 Zhu Qirong， Yu Guangjun， Yu Hui， et al. A randomized control trial   on interruption of HBV transmission in uterus. Chinese medical journal，   2003，116（5）:685.

　　6 Van Zonneveld M， Van Nunen AB， Niesters HG， et al. Lamivudine   treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis   B virus infection. Journal of viral hepatitis， 2003， 10（4）: 294.

　　7 吴刚，伦玉兰， 主编. 中国优生.北京:科技出版社，  2000，1024.