益生菌在儿科的临床应用

【关键词】  益生菌；儿童；临床

　　微生态制剂又称微生态调节剂或生态制品，是指根据微生态学原理，利用正常微生物成员或其促进物制备的制剂，它具有直接补充或促进宿主有益微生物生长，维持或调整微生态平衡，达到防治疾病、增进宿主健康的作用。微生态制剂包括益生菌（Probiotics）、益生元（Prebiotics）和合生元（Synbiotics）三大类，根据联合国粮农组织和世界卫生组织（FAO/WHO）制定的《食物中益生菌健康及营养评价指南，2001年》，益生菌是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物［1］。益生元是指一种不被宿主消化的食物成分，它能选择性地刺激一种或几种肠内有益菌的活性或生长繁殖，起到增进宿主健康的作用。合生元是益生菌与益生元制成的复合制剂。微生态制剂已广泛应用于医疗、保健、食品、农业、畜牧业和水产等领域，其中作为药物在临床使用的主要为益生菌。
    　　
　　在益生菌的临床应用中，既往大量的报道为临床观察，其结果的证据力度不够强。随着循证医学的和应用，有关益生菌的使用已有较多的随机对照临床实验（RCT）， 以下介绍这方面的应用进展。

　　1  胃肠道疾病

　　1.1  急性腹泻病的
    　　
　　急性腹泻病是目前益生菌治疗最早及最多的疾病。根据大量的随机双盲对照临床实验进行了三项Meta分析，证实临床上使用益生菌（鼠李糖乳杆菌GG、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、博拉德酵母菌）对急性腹泻病治疗有确切的效果，能够缩短病程、降低腹泻的严重程度，这种疗效具有菌株和剂量依赖性（1010～11/d）；对轮状病毒等病毒性肠炎导致的水样泻效果好，对侵袭性细菌等引起的腹泻效果不明确；在疾病早期使用效果更明显，益生菌无不良反应［2］。迁延性和慢性腹泻病病因复
        
　　郑跃杰（1963.09～），男，毕业于第四军医大学及第一军医大学（现为南方医科大学），获博士学位。现任深圳市儿童呼吸科主任，教授，主任医师，硕士研究生导师。从事儿科呼吸及微生态学临床研究。曾承担及参加军队医药卫生科研基金课题、国家基金课题、深圳市科技局课题多项。在国内外杂志发表80余篇，任中华预防医学会微生态学分会委员及微生态学分会儿科学组副组长，中华医学会儿科学分会呼吸学组委员，任《微生态学杂志》、《中国实用儿科杂志》及《中国小儿急救医学》杂志编委。曾获军队科学技术进步二等奖一项。三次荣立个人“三等功”。E?mail: 。
杂，在临床上难以客观评价。

　　1.2  腹泻病的预防
    　　
　　有三顶使用益生菌预防儿童社区获得性腹泻病的随机对照临床研究，两项结果显示服用鼠李糖乳杆菌GG或乳双歧杆菌的酸奶能显著降低腹泻病的发生率［3，4］；另一项研究显示服用双歧杆菌和嗜热链球菌虽然没有降低腹泻病的发生率，但该组人群患腹泻病的程度较轻，出现脱水、需要使用口服补液盐和就诊的比列明显少于对照组［5］。以上提示益生菌预防儿童社区获得性腹泻病有一定效果。
    　　
　　医院获得性腹泻病在儿童很常见，通常由轮状病毒引起。两项使用鼠李糖乳杆菌GG预防因非腹泻病住院的年幼儿童发生院内轮状病毒腹泻病的随机双盲安慰剂对照研究, 一项表明有显著效果（81例）［6］，另一项则显示无效（220例）［7］。此外还有一项小规模（55例）使用双歧杆菌和嗜热链球菌对医院内腹泻病预防的随机双盲安慰剂对照研究，结果表明有效［8］。根据上述研究，目前尚不能明确益生菌对医院获得性腹泻病的预防效果，需要进一步研究。
    　　
　　婴幼儿肺炎住院期间继发性腹泻是常见的临床问题，一项使用双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪链球菌三联活菌制剂（培菲康）预防和治疗小儿肺炎继发腹泻的随机、多中心研究（456例），结果益生菌能有效降低小儿肺炎继发腹泻的发生率和重症腹泻的发生率，对小儿肺炎继发腹泻的治疗也有明显效果［9］。
    　　
　　抗生素相关性腹泻（AAD）和艰难梭菌引起的腹泻（CDD）是由于使用广谱抗生素造成肠道菌群失调而引起的腹泻，其疾病谱从轻度的自限性腹泻到严重的、威胁生命的伪膜性肠炎。多项随机双盲安慰剂对照研究显示使用乳杆菌、肠球菌和非致病性酵母菌预防包括新生儿在内的抗生素相关性腹泻有效［10］。依据6项RCTs（766例儿童）的Meta分析证实，乳酸杆菌GG、博拉德酵母菌和益生菌混合制剂（双歧杆菌和嗜热链球菌）对AAD有防治作用［11］。 另一项Meta分析显示，对CDD仅博拉德酵母菌有效［12］。最近的一项Meta分析纳入了10项RCTs（6项为单菌制剂，10项为混合制剂），结果显示，益生菌能有效预防儿童抗生素相关性腹泻，建议临床常规应用，但以后仍需对具体菌株及剂量进行研究［13］。

　　1.3  乳糖不耐受
    　　
　　在乳糖不耐受病人中使用益生菌发酵的酸奶已有上百年的，效果已得到了时间的考验。实验证明，双歧杆菌、乳杆菌（德氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌）和嗜热链球菌含有β?半乳糖苷酶，能够分解乳制品中的乳糖，减轻乳糖不耐受病人的症状，或在肠道中迅速分解乳糖，使乳糖不耐受患者不易发生腹泻等症状。

　　1.4  炎症性肠病
        
　　肠道菌群在炎症性肠病（IBD）发病中的作用及其对IIBD的治疗研究是目前的热点之一。临床上已有很多的随机双盲安慰剂对照研究，使用的益生菌有VSL#3（乳杆菌、双歧杆菌和唾液链球菌混合制剂）、非致病性大肠杆菌Nissl 1917、鼠李糖乳杆菌GG、双歧杆菌和伯德拉酵母菌，虽然这些研究的结果存在着差异，但比较肯定的证据显示，VSL#3对经抗生素治疗取得缓解的溃疡性结肠炎（UC）病人的囊袋炎具有预防复发作用，术后即予益生菌对囊袋炎的发生亦有预防作用。初步的研究结果提示，大肠杆菌Nissl 1917株、双歧杆菌和乳杆菌可能具有与美沙拉嗪相似的维持轻中度UC缓解的疗效；对预防克罗恩病（CD）术后复发也可能有一定作用。益生菌对于治疗活动性UC和活动性CD，以及维持CD缓解的作用，研究结果不一致，疗效未被证实［14，15］。

　　1.5  新生儿坏死性小肠结肠炎
    　　
　　近年研究证实，肠道正常菌群定植延迟可能是新生儿发生坏死性小肠结肠炎（NEC）的因素之一。Hoyos等在新生儿重症监护病房进行的临床回顾观察显示，预防性口服嗜酸乳杆菌和婴儿型双歧杆菌活菌制剂可降低新生儿NEC的发病率及其相关联的死亡率。Lin等进行的前瞻性随机双盲对照研究证实，母乳喂养的同时补充乳杆菌和双歧杆菌使低出生体重儿NEC发病率从5.3%降低至1.1%，相对危险度减少79%，试验组没有发生乳杆菌和双歧杆菌菌血症。Dani等给予早产儿服用含乳杆菌GG的婴儿配方奶或安慰剂，结果表明两组在新生儿尿路感染、NEC及败血症发病率方面无显著性差异。Bell认为上述研究结果的差别与采用的菌种、入选的标准不同有关，Meta分析显示：补充益生菌的新生儿发生NEC相对危险度减少67%，绝对危险度减少2.5%（由3.8% 降至1.3%）［16］。

　　1.6  幽门螺杆菌感染
    　　
　　多项开放或RCTs表明，益生菌（嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌和双歧杆菌）与抗幽门螺杆菌三联治疗联合使用能明显提高成人幽门螺杆菌的清除率。一项儿童RCT研究也显示了相同的效果［17］。

　　1.7  功能性胃肠道疾病
    　　
　　临床上已观察到使用益生菌能够改善功能性消化不良、肠易激综合征（IBS）、功能性便秘、新生儿及婴儿肠绞痛和儿童功能性腹痛等功能性胃肠道疾病。但除了益生菌（植物乳杆菌299V、鼠李糖乳杆菌GG、双歧杆菌、VSL#3、双歧杆菌和嗜酸性乳杆菌及粪链球菌混合制剂等）对IBS治疗有较多的RCT研究，并显示出一定的效果外［18，19］，对其他疾病的治疗RCT研究很少，尚难作出结论。

　　2  肝脏疾病
    　　
　　大量的临床观察证实在严重肝病病人、新生儿黄疸、母乳性黄疸及婴儿肝炎综合症使用双歧杆菌和乳杆菌等益生菌辅助能够改善病情，但目前设计严谨的随机双盲对照实验很少。

　　3  过敏性疾病
    　　
　　目前已有很多的研究表明益生菌对特应性皮炎治疗有效。至少有三项随机双盲对照临床实验证实服用益生菌制剂能够明显减轻伴或不伴对牛奶过敏的特应性皮炎的临床症状，并且显示活的益生菌有效，灭活制剂无效；对IgE致敏的特应性皮炎有效，而对非IgE致敏者无效［20?22］。
    　　
　　两项研究证实围生期母亲及婴儿口服益生菌制剂能够预防过敏性疾病的发生。一项随访4年，结果显示口服鼠李糖乳杆菌（LGG）能使特应性皮炎的发生率降低一半［23?24］。另一项长期（10～20年）观察也表明，新生儿期口服非致病的大肠杆菌能显著减少过敏性疾病的发病（50%以上）［25］。

　　4  安全性
    　　
　　作为一种活的微生物制剂，益生菌的安全性是非常重要的。目前对益生菌安全性的关注主要是益生菌是否能引起潜在的感染及致病和是否能够传递耐药性。乳杆菌和双歧杆菌在发酵乳制品中的长期应用已经被证明了其安全性，极少有报道这两种益生菌的潜在致病性。与乳杆菌相关联的心内膜炎、肺炎和脑膜炎报道罕见，均为免疫功能受损的病人。目前还没有双歧杆菌引起感染及致病的报导。个别报道在免疫功能受损或有基础疾病的病人可以发生伯拉德酵母菌或枯草杆菌菌血症，使用这些菌株时应引起重视。益生菌株如果具有耐药性，其耐药基因有可能传递给肠道中的共生菌或致病菌，将造成严重后果。目前肠球菌已成为内感染的重要病菌，并且对万古霉素耐药菌株日益增多，因此FAO/WHO建议益生菌中不宜使用肠球菌。考虑到益生菌安全的重要性，FAO/WHO制定的指南中强调对益生菌株应进行抗生素耐药谱、动物及人体实验等安全性检测，必要时进行毒素产生能力和溶血活性测定，对进入临床使用的益生菌还应进行安全性监测［1］。

【】
  ［1］Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization (FAO?WHO) (2002). Guideline for the evaluation of probiotics in food. FAO of the United Nations and WHO working group report ［DB/OL］. http://who.int/foodsafety/publications.fs?management/probiotics/en/.

　　［2］ Szajewska H & Mrukowicz JZ（程国强, 译）. 益生菌与儿童急性胃肠炎?现有证据的分析［J］. 雀巢年刊?益生菌在儿童中的应用. 2003, 60(1): 29?43.

　　［3］Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P, et al. A placebo?controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children ［J］. J Pediatr, 1999, 134(1): 15?20.

　　［4］Chouraqui JP, Van Egroo LD, Fichot MC. Acidified milk formula supplemented with bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings ［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004, 38(3): 288?292.

　　［5］Thibault H, Aubert?Jacquin C, Goulet O. Effects of long?term consumption of a fermented infant formula (with Bifidobacterium breve c50 and Streptococcus thermophilus 065) on acute diarrhea in healthy infants ［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004, 39(2): 147?52.

　　［6］Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants ［J］. J Pediatr, 2001, 138(3): 361?365.

　　［7］Mastretta E, Longo P, Laccisaglia A, et al. Effect of Lactobacillus GG and breast?feeding in the prevention of rotavirus nosocomial infection ［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002， 35(4):527?31.

　　［8］Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Perman JA, et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus ［J］. Lancet, 1994, 344: 1046?1049.

　　［9］培菲康防治婴幼儿肺炎继发腹泻协作组. 培菲康防治婴幼儿肺炎继发腹泻的疗效观察［J］. 临床儿科杂志, 2006, 24(10): 848?850.

　　［10］师延明, 王美清, 马永寿, 等. 微生态制剂预防新生儿抗生素相关性腹泻的Meta分析［J］. 微生态学杂志, 2006, 18(3): 252?254.

　　［11］Szajewska H, Ruszczyński M, Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic?associated diarrhea in children: a meta?analysis of randomized controlled trials ［J］. J Pediatr, 2006, 149(3): 367?372.

　　［12］McFarland LV. Meta?analysis of probiotics for the prevention of antibiotics associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease ［J］. Am J Gastroenterol, 2006, 101(4): 812?822.

　　［13］Johnston BC, Supina AL, Ospina M, et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic?associated diarrhea ［J］. Cochrane Database Syst Rev, 2007, 18(2): CD004827.

　　［14］胡品津, 陈曼湖. 炎症性肠病的研究进展［M］. 广州: 广东科技出版社, 2006: 229?234.

　　［15］张 婵, 唐 立. 益生菌治疗炎症性肠病的研究进展［J］. 中国微生态学杂志, 2006, 18(2): 154?155.

　　［16］宋朝敏, 王 红, 吴 斌. 益生菌与新生儿坏死性小肠结肠炎［J］. 中国微生态学杂志, 2005, 17(6): 479?480.

　　［17］S?kora J, Valecková K, Amlerová J, et al. Effects of a specially designed fermented milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN?114 001 and the eradication of H. pylori in children: a prospective randomized double?blind study ［J］. J Clin Gastroenterol, 2005, 39(8): 692?698.

　　［18］王伟岸, 胡品津. 益生菌和肠易激综合征［J］. 世界华人消化杂志, 2004, 12(1): 172?176.

　　［19］Floch MH. Use of diet and probiotic therapy in the irritable bowel syndrome: analysis of the literature ［J］. J Clin Gastroenterol, 2005, 39(4 Suppl 3): S243?S246.

　　［20］Weston S, Halbert A, Richmond P, et al. Effects of probiotics on atopic dermatitis: a randomised controlled trial ［J］. Arch Dis Child, 2005, 90(9): 892?897.

　　［21］Viljanen M, Savilahti E, Haahtela T, et al. Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double?blind placebo?controlled trial ［J］. Allergy, 2005, 60(4): 494?500.

　　［22］Kirjavainen PV, Salminen SJ, Isolauri E. Probiotic bacteria in the management of atoppic disease: underscoring the importance of viability ［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003, 36(2): 223?227.

　　［23］Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo?controlled trial ［J］. Lancet, 2001, 357(9262): 1076?1079.

　　［24］Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, et al. Probiotics and prevention of atopic disease: 4?year follow?up of a randomised placebo?controlled trial ［J］. Lancet, 2003, 361(9372):1869?1871.

　　［25］Lodinova?Zadnikova R, Cukrowska B, Tlaskalova?Hogenova H. Oral administration of probiotic Escherichia coli after birth reduces frequency of allergies and repeated infections later in life (after 10 and 20 years) ［J］. Int Arch Allergy Immunol, 2003, 131(3): 209?211.