预防性口服布洛芬关闭极低体重儿动脉导管未闭的临床研究

          作者： 张玲玲  王建宏 ，杨晓红，丁玲利

【关键词】  极低体重儿;动脉导管未闭;布洛芬;预防

      ［摘要］目的: 观察预防性口服布洛芬关闭极低体重儿动脉导管未闭（PDA）的疗效及安全性。 方法: 将74例极低体重儿随机分成预防组32例，生后6h内予以口服布洛芬悬液;另42例作为对照组不予布洛芬口服，如临床出现PDA征象和.或心脏彩超证实有PDA存在，再予以布洛芬。两组患儿7～10d后心脏彩超检查观察PDA关闭率，并观察布洛芬的不良反应及并发症。 结果: 预防组PDA关闭率为90.62%，对照组为78.57%，对照组中9例有PDA者经布洛芬治疗后5例关闭，最终PDA关闭率达90.47%，两组比较差异无统计学意义;预防组17例（53.13%）在首剂后即出现少尿，2例因出现无尿而停药，对照组6例（14.28%）出现少尿，差异有统计学意义（P<0.05）;入院时血肌酐（Cr）预防组（71.67±9.24）μmol.L，对照组（73.26±9.53）μmol.L，差异无统计学意义（P>0.05）;第4d血肌酐预防组（89.02±21.86）μmol.L，对照组（69.12±11.35）μmol.L，差异有统计学意义（P<0.05）;两组坏死性小肠结肠炎（NEC）、胃出血发病率无统计学意义，但预防组喂养不耐受（FI）发病率高，达全胃肠道喂养时间（FEF）长，差异有统计学意义（P<0.05）;两组脑室内出血（IVH）、慢性肺部疾病（CLD）、病死率、血小板比较差异无统计学意义。 结论: 极低体重儿7～10d PDA关闭率高，布洛芬早期用药增加了极低体重儿脏器损伤的风险，临床出现PDA后再予以布洛芬治疗可能更合理、更安全。

    ［关键词］ 极低体重儿;动脉导管未闭;布洛芬;预防

    The clinical study of preventive oral ibuprofen to patent ductus arteriosus in very low birth weight infant

    ZHANG Ling-ling

    1 ，WANG Jian-hong

    1 ，YANG Xiao-hong

    2 ，et al （1.The Third People's Hospital ofWenzhou，Zhejiang Wenzhou 325000，China;2.The People's Hospital of Lishui，Zhejiang Province，Zhejiang Lishui 323000，China）

    ［Abstract］ Objective:To study the clinical effect and safety of preventive oral ibuprofen on patent ductus arteriosus in very low birth weight in-fant.Methods:74cases were divided into a preventive group of32cases with oral ibuprofen and a control group of42cases without oral ibuprofen unless the symptoms of patent ductus arteriosus appeared and.or were detected by the color doppler.Results:The closing rate in the prevention group was90.62%，and in the control group was78.57%.PDA was closed in5cases after treatment in9cases with PDA.At last，the closing rate in the control group was90.47%，then the closing rate in the two groups had no significant difference（P>0.05）.In the prevention group，oliguria［urine output<1mL.（kg・h）］occurred in17cases（53.13%）after the first dose，anuria in2cases and the medicine was stopped.Oli-guria in the control group occurred in6cases（14.28%）.The two groups had a significant difference（P<0.05）.Serum creatinine（71.67±9.24）in preventive group vs in the control group（73.26±9.53）（P>0.05）on the1st day in hospital showed no obvious difference，and（89.02±21.86）vs（69.12±11.35）（P<0.01）on the4th day was an obvious difference.Two groups had no significant difference in necrotizing enterocolitis，gastric haemorrhage，intraventricular hemorrhage（IVH），chronic lung disease（CLD），death rate，and blood plate had，but the days of reaching full enteral feeding（FEF）and feeding intolerance（FI）had significant difference.Conclusions:The natural closing rate of patent ductus arteriosus was high in very low birthweight infant of7～10days.Preventive group increased risk of organ injury in very low birthweight in-fant，but the treatment of oral ibuprofen was more rational and safe after patent ductus arteriosus appears.

    ［Key words］Very low birth weight infant;Patent ductus arteriosus;Ibuprofen;Prevention

    动脉导管未闭（PDA）是早产儿最常见的先天性心脏病，其发病率在出生体重≤1500g早产儿约30%。近年来随着肺泡表面活性物质在极低体重儿中的广泛应用，PDA的发病率有可能进一步上升。由于PDA左向右分流，常诱发充血性心力衰竭、肺出血、脑室内出 血（IVH）、坏死性小肠结肠炎（NEC）和支气管肺发育不良（BPD），因此早期关闭PDA具有重要意义。国内外研究均表明口服布洛芬可有效治疗早产儿PDA，国外有用静脉布洛芬预防PDA，但对其必要性仍有争议。国内无静脉制剂，为观察在极低体重儿中预防性使用布洛芬的疗效及安全性，我们用口服布洛芬对74例极低体重儿进行了临床对照观察。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料

    2003年1月～2006年1月入住我院新生儿重症监护室（NICU）的极低体重儿。入选标准:（1）28w≤胎龄≤32w，体重≤1500g;（2）入院年龄小于24h。排 除标准:先天畸形，肾功能不全，血小板<6×109 .L，出生时5min Apgar评分<5分，有出血倾向或怀疑有颅内出血及严重宫内感染的患儿。在入院时间<3h的病例中随机选取32例作为预防组，另外42例作为对照组。两组性别、胎龄、出生体重、出生时5min Apgar评分、使用PS情况、需呼吸支持的例数差异均无统计学意义，见表1。 表1 两组患儿一般情况比较 注:★需呼吸支持例数包括机械通气及经鼻持续气道通气

　　1.2 方法

    预防组于出生后6h第一次给予布洛芬混悬液10mg.kg（即美林0.5mL.kg）用10%葡萄糖注射液2倍稀释后鼻饲，24h及48h再分别鼻饲布洛芬5mg.kg。对照组不予以布洛芬口服，如临床出现PDA征象或无PDA征象经心脏彩超检查，证实有PDA存在，即予以布洛芬口服治疗，剂量及服药方法同预防组，为保证疗效全部鼻饲给药。预防组全部病例均至少禁食至给药结束后24h，而后按临床情况决定是否开始喂养;对照组如服药前禁食，则继续禁食至治疗结束后至少24h，如已开始喂养，则减半喂养。两组均在服药前及生后第4d复查肾功能、血常规，服药期间监测尿量、血压、心率、经皮氧饱和度，注意有无腹胀、呕吐、胃潴留及胃肠道出血等喂养不耐受（FI）、坏死性小肠结肠炎（NEC）情况。所有患儿均在7～10d查心脏彩超及头颅B超或CT以确定是否合并PDA及IVH。经上述给药治疗后PDA仍未关闭，并出现心衰或撤机困难者，转他院行PDA外科结扎，无症状者继续观察。两组患儿在原发病治疗、静脉输液、呼吸支持模式、对症及支持治疗方面均基本相同。观察两组PDA的关闭率、IVH及慢性肺部疾病（CLD）的发病率、病死率、两组入院时及第4d血肌酐（Cr）、血小板、血压、经皮氧饱和度变化，有无FI、NEC等情况及达全胃肠喂养时间（FEF）。我们还观察了8例经布洛芬治疗的患儿，治疗结束后48h内的血肌酐值。

　　1.3 疗效判断

    PDA关闭以心脏彩超为标准。

　　 1.4 统计学方法

    采用SPSS11.5统计分析软件，数据用ˉx±s表示，组间比较用t检验，率的比较用χ2 检验。

    2 结果

    2.1 结果

    预防组第7～10d心脏彩超示29例PDA关闭，关闭率为90.62%;对照组在7～10d经心脏彩超证实33例PDA关闭，关闭率为78.57%，9例有PDA患儿予以布洛芬口服治疗，其中5例关闭，最终PDA关闭率为90.47%，两组最终关闭率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

    2.2 不良反应及并发症

    预防组17例（53.13%）在首剂后即出现少尿［尿量<1mL.（kg・h）］，2例因出现无尿而停药;对照组6例（14.28%）出现少尿，3例（3.6，50.0%）与口服布洛芬治疗有关，次日即尿量增多，另3例与布洛芬无关。所有病例均经Lasix及小剂量多巴胺2～5μg.（kg・min）治疗后尿量恢复正常。9例经布洛芬治疗结束后48h内的血肌酐值为（70.85±10.23）μmol.L。两组IVH、CLD、病死率、第1d和4d的肾功能、胃肠道情况及血 小板变化见表2。 表2 两组不良反应及并发症

　　3 讨论

    极低体重儿由于动脉管壁肌肉发育不良，对氧分压反应低，PDA发生率高，且极低体重儿心肌细胞小，含水量多，交感神经发育不完善，心肌收缩力和储备力均不足，易发生心力衰竭和肺水肿，因此早期关闭PDA意义重大，国内外学者都在积极寻找一种安全有效的早期关闭极低体重儿PDA的方法。布洛芬作为一种前列腺素合成酶抑制剂，近年来开始较广泛地用于治疗新生儿PDA，且不良反应较吲哚美辛小，但对用布洛芬早期预防极低体重儿PDA的必要性及安全性，仍有很大争议。

    本文结果显示，7～10d预防应用布洛芬PDA的关闭率为90.65%，对照组关闭率为78.59%，与冯琪［1］ 等报道生后8.5d早产儿PDA自然关闭率80%相一致，但较Van overmeine ［2］ 报道3d自然关闭率60%为高，这可能与本组患儿胎龄、体重较大、心脏彩超检查的时间晚有关，提示3d后仍有部分早产儿PDA会自然关闭。对照组9例PDA未关闭者经布洛芬治疗后5例关闭，最终PDA关闭率达到90.47%，与预防组相比，差异无统计学意义，结果与Dani C［3］ 报道两种模式均可有效关闭PDA相符。我们的观察证实极低体重儿出生1周后无症状性PDA自然关闭率高，大部分患儿不需早期用药。

    尽管很多研究表明布洛芬对早产儿较安全［4，5］ ，但早期用药我们仍观察到很多不良反应，预防组出现少尿的例数明显高于对照组，且2例因出现无尿而需停药，第4d血Cr浓度明显增高，差异有统计学意义，与Van overmeine ［2］ 观察一致。我们同时观察了8例经布洛芬治疗的患儿，尽管也有部分患儿服药第1d出现一过性少尿，但第2d尿量即增多，治疗后血Cr无上升。说明随着日龄增加，肾功能逐渐成熟，极低体重儿肾脏对布洛芬的耐受性也增强。动物试验证实布洛芬具有对胃肠道细胞的保护作用 ［6］ ，我们的观察不能证实该说法，虽然两组NEC、胃出血发病率无统计学意义，但预防组出现喂养不耐受及达完全胃肠道喂养时间差异有统计学意义，说明布洛芬口服治疗对早期极低体重儿的胃粘膜有损伤。预防性使用布洛芬不具有降低IVH的作用 ［2，7］ ，两组CLD及病死率相似。我们没有观察到预防性用药引起严重肺动脉高压［8］ 及自发 性肠穿孔［9］ 的病例，这可能与我们的病例胎龄、体重偏大有关，因此CLD、NEC及病死率均较低。

    综上所述，尽管在我们观察中未发现不可逆的致死性的不良反应，但由于极低体重儿在7～10d PDA的自然关闭率高，很大比例的患儿不需要预防用药，早期用药增加了极低体重儿脏器损伤的风险，而且布洛芬是否对神经系统造成远期的影响，尚无定论。我们认为在发现PDA后予以布洛芬治疗对极低体重儿可能更合理、更安全。

　　:

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