氨磷汀在骨髓增生异常综合征治疗中的应用研究
【摘要】 本研究探讨氨磷汀(amifostine, AMF)对骨髓增生异常综合征(MDS)患者的疗效及副作用。采用单用AMF或联合红细胞生成素(rhEPO)12例MDS患者，其中8位高龄患者采用AMF联合rhEPO治疗，4 例单用AMF治疗。治疗方案为AMF 0.4 g静脉滴注，5天为1疗程，休息2天，连续3疗程为1个治疗周期；rhEPO 6 000 U，皮下注射，1周3次。结果显示：12例MDS患者的血液学指标均有改善，显效11例（91.7%），微效1例（8.3%）， 其中血红蛋白有效率为100%， 白细胞有效率为75%， 血小板有效率为58.3%。2例长期依靠输血的患者在氨磷汀治疗后输血间隔逐渐延长，输血量明显减少。AMF的副作用主要表现为胃肠道反应，但所有患者均可耐受。结论：氨磷汀是骨髓增生异常综合征治疗中一种较有潜力的药物，对同时伴有多器官基础疾病的高龄患者更是一种安全、有效的药物，其疗效随维持时间的延长而显著提高。
【关键词】 氨磷汀 红细胞生成素 骨髓增生异常综合征
Amifostine Used in the Treatment of Patients with Myelodysplastic Syndrome
Abstract The study was aimed to investigate the curative effects and adverse effects of amifostine in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome（MDS）. Amifostine(AMF) was used alone（4/12）or combined with recombinant human erythropoietin (rh?EPO)（8/12）in 12 MDS patients. The therapeutic regimen was adopted with AMF 0.4 g/day for 5 days, then took a break of 2 days and then went on for 3 weeks consecutively, that was reputed as one treatment cycle. rh?EPO 6 000 U was used for 3 days per week. The results showed that 12 patients all attained hematological improvement in peripheral blood. 11 cases showed major effective response rate (91.7%), while 1 case showed minor response rate (8.3%). The effective response rate of hemoglobin, leukocytes and platelets was 100%, 75% and 58.3% respectively. The intervals of red cell transfusions (RCT) in 2 cases living on red cell transfusion before AMF treatment were prolonged after AMF treatments, and the amount of each RCT was decreased obviously. The side effect was usually discomfort of digestive system, but all patients can endure. In conclusion, Amifostine is a potential drug in the treatment of MDS patients with safety especially to those elder patients who often suffered from other multiple organ disfunctions, and the curative effect will be improved by more treatment cycles.
Key words amifostine; rhEPO; myelodysplastic syndrome
骨髓增生异常综合征是一种造血干细胞异常克隆性疾病，多发于老年人，其主要特征是骨髓无效造血，外周血细胞减少，对治疗反应较差，有明显向急性白血病转化倾向。目前，治疗方法主要是应用免疫抑制剂、造血生长因子、诱导分化剂、雄激素、化疗、抗血管生成等药物以及异基因造血干细胞移植等［1，2］，但除了少数可以进行移植的患者能够取得痊愈外，多数患者的疗效欠佳或患者因治疗药物的毒副作用较大而无法耐受，加之老年患者存在多种基础疾病，这些都给治疗带来相当大的困难。长期以来，如何提高老年MDS患者治疗的疗效、降低病死率、延长生存期及改善患者生存质量一直是研究的重点。氨磷汀（amifostine， AMF）作为一种泛细胞保护剂，其体外促造血祖细胞生长的作用已获得肯定，并已被应用到MDS治疗的研究中［3-9］。我科从2004年开始应用氨磷汀治疗MDS和特发性血小板减少性紫癜（ITP）的研究［10,11］, 现将我科及协作小组12例MDS患者应用氨磷汀治疗情况报告如下。
病例资料
12例患者中男性11例，女性1例，中位年龄为83.5（19-91）岁。8例高龄患者在诊断MDS的同时合并其他多种重要脏器疾病。患者MDS的诊断主要依据外周血象、骨髓和染色体检查并排除其他疾病，其中MDS?RA 5例，MDS?RAS 2例，MDS?RCMD 5例。在进行本治疗前，所有患者都曾接受过大剂量维生素B6、雄激素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、输血等治疗，多数患者治疗效果不佳或无效，其中2位患者长期依靠输注红细胞。8例行染色体检查全部正常。患者一般情况及8例高龄患者主要伴随疾病见表1。
治疗方案
氨磷汀(AMF,阿米福汀，0.4 克/支，大连美罗大药厂，国药准字H20010403)。重组人红细胞生成素(rh?EPO, 罗可曼，6 000 单位/支，上海罗氏制药有限公司,国药准字J20040070)。具体用药方案：AMF 0.4 g溶于100 ml生理盐水中进行静脉滴注，每周5天为1疗程，休息2天，每一疗程结束后复查血象、网织红细胞计数、肝肾功能等指标。3疗程为1个治疗周期，连续2个周期结束后复查血象、网织红细胞计数、肝肾功能以及骨髓涂片和活检，有条件者行染色体检查，评价患者疗效并观察主要存在的不良反应。若血细胞无明显改善可改用其他方案，或继续观察1-2个周期。
评价指标
疗效评价指标包括Hb，WBC和Plt 数量，RC比例, 输血次数，输血量，骨髓涂片和病理检查。
MDS疗效判定标准
根据MDS国际工作组疗效判定标准，改变疾病病程方面(在不应用细胞毒药物治疗的情况下改善必需至少持续2月) 分为: ①完全缓解(complete remission , CR) :骨髓原始细胞量少于5 %, 3系无病态造血。外周血3系正常；②部分缓解(partial remission, PR) :外周血同CR,骨髓则是原始细胞较治疗前减少50%,或FAB 分型较前好转,但细胞和形态学无改变；③稳定:未达到PR,未进一步恶化；④失败:死亡或恶化；⑤缓解后复发:骨髓原始细胞增加到治疗前水平,或外周血细胞下降(Plt、ANC数下降50% ,或Hb 下降20 g/L)；⑥进展:骨髓原始细胞增加> 50%;外周血细胞减少；⑦转白:转为急性白血病。血液学指标改善方面：①红细胞反应（erythroid response, HI?E):显效（major response MaR）为Hb水平升高>20 g/L,或者原来依赖输注者治疗后不再输血；微效（minor response，MiR）为Hb升高>10-20 g/L,或者原来依赖输注红细胞者治疗后输血量减少50%；②血小板反应（platelet response, HI?P)：显效为 Plt 量升高 >30×109/L， 或者原来依赖输注血小板者治疗后血小板稳定不再输血小板。微效为Plt量升高50%以上，实际Plt升高（10-30）×109/L；③中性粒细胞反应(neutropil response, HI?N):显效为绝对中性粒细胞（ANC）至少增加100%,或者绝对增加>0.5×109/L；微效为ANC至少增加100%，但绝对增加<0.5×109/L。
副作用 在治疗开始后新出现的所有不良反应。
结 果
疾病自然病程改变
12例患者治疗前骨髓检查均表现为一系或多系增生不良或欠佳，病态造血明显。AMF治疗后对3例MDS?RA患者进行了骨髓复查，结果显示这些患者骨髓红系所占比例均较治疗前明显上升，病态造血减轻。12例患者在改变疾病自然病程方面主要表现为稳定，无1例治疗失败或进展（图1、2）。
血液学指标改善
12例患者中有4例和8例分别接受1-10个周期的AMF单用或联合rh?EPO治疗，血液学指标改善方面显效11例（91.67%），微效1例（8.33%）。显效者中3系细胞显效2例，2系细胞显效3例，1系细胞显效6例，1例微效者表现为3系细胞微效。Hb不同程度的升高在所有患者治疗后都可见到，其中显效8例，微效4例。红细胞反应率为100%；中性粒细胞反应率为75%, 其中有效9例，无效3例；血小板反应中有效7例，无效5例，反应率为58.3%。所有12例患者的网织红细胞在治疗后均有不同程度上升（表2）。
病例2患者为MDS?RA, 91岁，同时有冠心病、糖尿病、膀胱癌、前列腺癌、慢性肾功能不全等病史，发病初期表现为重度贫血，但血小板和白细胞数量正常，网织红细胞为0.1%左右。骨髓检查提示红系增生不良，粒系和巨核系呈现病态，染色体检查未发现异常核型。诊断为MDS?RA。由于患者高龄，存在多脏器疾病，限制了一些药物的使用，同时也无法耐受化疗药物的毒副作用，因此曾给予大剂量维生素B6冲击以及造血刺激因子等治疗，但疗效一般，长期依靠输血，血红蛋白维持在80 g/L左右。在AMF联合rhEPO治疗1个周期后，血红蛋白达到98 g/L，网织红细胞上升并保持在1.1%左右。骨髓复查提示骨髓增生由低下变为活跃，骨髓小粒内的造血细胞明显增多。在此后治疗周期中患者网织红细胞始终维持在正常水平，血红蛋白基本维持在120 g/L以上，治疗间隔时间逐渐延长，其中第5疗程和第6疗程之间相隔4月之久，第6疗程治疗后患者血红蛋白上升到140 g/L，此后半年内患者未行治疗，极大地改善了患者的生活质量（图3）。
Figure 3. Changes of hemoglobin and reticulocytes after amifostine treatment in a case of MDS?RA.
病例12患者发病初期即表现为3系细胞减少，WBC 3.2×109/L， Hb 107g/L， Plt 80×109/L，RC 4.6%，单核细胞占18%。骨髓检查提示骨髓增生活跃，少数细胞核浆发育失衡，可见幼单变分裂相。染色体检查未见异常核型。诊断为MDS?RCMD, 同时有高血压、冠心病、慢性肾功能不全、帕金森病等病史，年老体弱，治疗难度大。在造血刺激因子和大剂量维生素B6冲击治疗下，每周输血800 ml才能使血红蛋白维持在80 g/L。随病程延长，患者3系细胞进行性下降，最低时WBC 1.2×109/L，Plt 32×109/L。在AMF联合rhEPO治疗1周期后，患者的3系细胞均有不同程度的上升，但由于患者拒绝骨穿，因此对其骨髓反应情况不明。随治疗周期的逐渐延长，患者的3系细胞较治疗前有明显的好转，血红蛋白在不输血的情况下维持在90-100 g/L，白细胞基本维持在2.5×109/L以上，血小板稳定在60×109/L以上，患者抗感染能力增加，生活质量提高(图4) 。
Figure 4. Changes of hemoglobin,white blood cells, platelets and reticulocytes after amifostine treatment in a case of MDS?RCMD.
输血间隔时间和输血量的变化
在进行本治疗前， 病例2、病例12患者长期依靠输血，输血间隔时间基本为1周1次，需输注800-1 000 ml才能维持血红蛋白在90 g/L，由于长期输血，病例2、病例12患者的血清铁蛋白均>320 ng/ml，铁负荷增加。给予AMF治疗后2例患者的输血间隔随治疗周期的延长而逐渐延长，输血量也逐渐减少，其中病例2在治疗1周期后输血间隔延长至1月，此后逐渐延长，第5疗程和第6疗程之间患者4月内未输血，而第6疗程之后半年内患者未输血。病例12患者在治疗后输血间隔延长至2周1次、 1月1次，最长间隔为2月1次。由于该患者年龄大，疾病进展，疗效不能维持更长时间，需反复进行AMF和输血治疗，这2例患者在治疗后输血量较治疗前明显减少，改善了患者的生存质量(图5、6) 。
不良反应 AMF的不良反应包括头晕、恶心、呕吐、乏力、一过性低血压、轻度低血钙、喷嚏、面部温热感、轻度嗜睡等。在本研究中患者表现的不良反应主要为恶心、呕吐、胃部不适感，一过性肾功能受损，部分患者有面部潮红感、打喷嚏、一过性低血压等表现。所有患者均可耐受，无1例患者因AMF不良反应而停药，其中胃肠道反应较明显，持续时间较长，而上述其它不良反应在停药后很快消失。研究中也发现，与高龄患者相比，年轻患者胃肠道反应似乎更明显。需要注意的是由于本研究中患者年龄偏大，多数有便秘病史，在AMF治疗中加用止吐药，会加重患者的便秘情况，因此需格外重视，以便及时给予相应处理。
讨 论
由于MDS是一种广义的恶性血液病，有较高的向急性白血病转化的危险性，因而治疗难度大，目前能肯定地改变病程的治疗只有骨髓移植。虽然目前除骨髓移植外，尚有化疗、抗血管生成药物、造血刺激因子、诱导分化剂等方法，但由于MDS患者多数年龄较大，病程中会出现感染、出血、铁负荷过多等，因此治疗上可供选用的毒副作用较小的方案不多。尤其对于高龄患者，这类患者往往同时具有多种基础疾病，重要脏器功能处于边缘状态，无法采用常规的一些治疗方案，因此目前支持治疗仍然是主要甚至唯一的方法。
AMF是一种氨基硫醇药物，最初主要是用来预防细胞毒药物和放射治疗引起的不良反应。目前体外研究已经发现，AMF能够刺激正常造血增殖［5］、抑制MDS患者造血祖细胞的凋亡并能够促进祖细胞增殖。1997年List等［6］首次应用AMF治疗18例MDS患者，其中6/14例血小板中度升高，5/15例输血量减少半数以上。Grossi等［7］报告用AMF治疗26例低危组MDS，对Hb和Plt的有效率分别为23%和34%，而对中性粒细胞水平改善的有效率为50%。Raza等［8］将AMF与抗造血负调控因子(pentoxifylline, ciprofloxacin)联合应用治疗MDS，总有效率76%，约2/3患者的中性粒细胞数、1/2患者的Hb水平和1/3患者的Plt量均有提高。但也有报道无效的［9］。目前为止已有大约200多例MDS患者进行了此项观察研究，疗效不一的原因可能与病例选择和治疗方案不同有关。
本研究采用每周5天的AMF单用或联合rh?EPO的治疗方案治疗12例MDS患者并进行了临床观察。结果显示，所有12例患者血液学指标均获得改善，其中血红蛋白显效8例，微效4例，有效率达到100%, 而白细胞和血小板的有效率分别达到75%和58.3%，显示了较好的治疗效果，其中红细胞的反应最好，这可能与rhEPO的使用有关。2例治疗前长期依靠输血的患者在氨磷汀治疗后输血间隔逐渐延长，输血量较治疗前明显减少，患者抵抗力提高，生存质量改善，同时患者对于长期输血所产生的心理负担也减轻了。12例患者中使用AMF目前时间最长的已达1年半，从治疗之初到目前，随着疗程的逐渐增加，患者维持治疗后的远期疗效似乎更优于近期疗效。病例2患者在第6个疗程之后至今尚未给予治疗，同时也未输血，血红蛋白基本维持在130 g/L左右。而病例12患者在长期治疗后目前血红蛋白维持在100 g/L左右，输血间隔可以延长至6周或8周，显示了明显的治疗效果。本研究结果与报道基本一致［6-8］。同时也说明，如果AMF短疗程治疗后效果不理想，如条件许可，可继续治疗2-3个疗程，也许会取得令人满意的效果。遗憾的是，该12例患者中无MDS?RAEB病例，对于此类患者AMF治疗效果尚需进一步研究。
尽管目前的研究显示，用AMF治疗MDS具有较好的疗效，减少了患者的血细胞输注，提高了机体抵抗力，降低了感染机会，改善了患者的生存质量。但由于其价格昂贵、不良反应等问题，限制了AMF的使用。我们的研究证实，在高龄MDS且合并多个系统疾病的患者中AMF是一种安全、有效的首选治疗。当然，AMF治疗MDS的疗效还需进行长期、大样本的临床研究，寻找最佳治疗方案，以便更好地提高MDS患者疗效，减轻贫血、感染及出血等状况，降低因此引起的病死率，改善患者的生存质量，延长生存期。
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