盐酸安非他酮缓释片与盐酸氟西汀治疗抑郁症的临床研究
作者：马现仓 高成阁 谭庆荣 许秀峰 储兆虎 张明廉 于浩
【摘要】 目的 评价安非他酮抑郁症的疗效和安全性。方法 采用随机、双盲双模拟、氟西汀平行对照、剂量固定的多中心研究。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)17项总分减分值作为主要疗效指标,采用副反应量表(TESS)、实验室检查、心电图、生命体征和体格检查等观察药物的安全性。结果 共收集意向性治疗(ITT)抑郁症患者228例，符合方案患者(PP)208例。根据PP样本，治疗6周后，安非他酮组和氟西汀组HAMD17总分减分值分别为(14.27±6.21)分及(14.86±6.09)分，与基线相比均具有显著性差异(P<0.01)，但组间无显著性差异(P>0.05)；安非他酮组在有效率、临床治愈率及CGI、HAMA评分上与氟西汀组比较均无显著性差异(P>0.05)；ITT结果与PP相似。两组不良反应的症状和发生率也无统计学差异(P>0.05)。结论 盐酸安非他酮缓释片治疗抑郁症的疗效、安全性以及治疗抑郁症伴焦虑的疗效均与盐酸氟西汀相似，是一种安全有效的抗抑郁药。
【关键词】 盐酸安非他酮缓释片；抑郁症；疗效；安全性；氟西汀
Bupropion SR and fluoxetine in treatment of depression in multicenter clinical trial
ABSTRACT: Objective To evaluate the efficacy and safety of bupropion hydrochloride tablet in the treatment of depression. Methods A randomized, double?blinded, double?dummy fluoxetine controlled, multicenter clinical trial was conducted. The primary efficacy indicator was the decreased score of Hamilton Depression (HAMD) Rating Scale 17; treatment emergent symptom scale, laboratory examinations, ECG, vital signs and physical examinations were used to evaluate safety of the medicine. Results Totally 228 treated patients were enrolled in this trial. Among them, the per protocol (PP) sample was 208 patients. Based on the PP sample, the HAMD 17 decreased score of bupropion group was (14.27±6.21) six weeks after treatment, while fluoxetine group was (14.86±6.09), and there were no significant differences between the two groups (P>0.05). Besides, there were no significant differences in response rate (P>0.05), remission rate (P>0.05), CGI and HAMA. Safety analysis showed no significant differences found in symptoms and frequency of side effects between the two groups. Conclusion Bupropion SR tablet is an effective and safe antidepressant. It has a similar effect and safety compared with fluoxetine in treatment of depression.
KEY WORDS: bupropion SR tablet; depression; efficacy; safety; fluoxetine
盐酸安非他酮(bupropion，又称布普品)属于氨基酮类化合物，主要药理作用为抑制多巴胺(dopamine, DA)及去甲肾上腺素(noradrenaline, NE)的再摄取，从而发挥抗抑郁作用。目前，已知的安非他酮主要用于抑郁症的治疗及戒烟的辅助治疗。为评价国产盐酸安非他酮治疗抑郁症的疗效和安全性，我们于2005年4月至2005年12月采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的方法，对南京圣和药业有限公司生产的盐酸安非他酮缓释片(批号：2003L00465)进行了临床研究。
1 对象与方法
1.1 对象 2005年4月至2005年12月间来自西安大学医学院第一附属、第四军医大学西京医院、昆明医学院第一附属医院、皖南医学院弋矶山医院、无锡市精神卫生中心的门诊或住院患者，共入组228例。入选标准：符合精神障碍分类与诊断标准第三版(CCMD?3)中单相抑郁发作和双相情感障碍抑郁发作的诊断标准；年龄18-65岁，男女不限；筛查和基线的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)17项评分≥18分；排除标准：有严重自杀倾向、伴有严重的精神病性症状、快速循环发作的抑郁症患者；有严重的躯体疾病；有癫痫及癫痫病史；酒精或药物依赖史；哺乳期妇女；对研究药物有过敏史；在1月内参加过其他药物临床试验者；入选前4周内服用过单胺氧化酶抑制剂者或进行电抽搐治疗者；基线与筛选比较HAMD总分下降≥25%者。另外，试验前受试者本人或其法定监护人签署书面知情同意书。本试验遵从试验方案、药物临床试验质量管理规范(GCP)及赫尔辛基宣言的精神，经伦理委员会批准后开始进行临床试验。
入选对象随机分为两组：①安非他酮缓释片组。114例，(脱落10例，原因为失访2例、撤回知情同意书6例、无效1例、违反方案1例)，其中男性58例，女性56例；首次发病65例，抑郁复发22例，慢性抑郁27例；年龄18-62岁，平均为(36.80±12.69)岁；总病程1-72月，平均(6.00±9.00)月；基线HAMD总分为18-34分，平均(22.61±3.55)分，合并用催眠药21.93%。②盐酸氟西汀组。114例，(脱落10例，原因为失访4例、撤回知情同意书3例、不良事件2例、转躁狂1例)，其中男性58例，女性56例；首次发病63例，抑郁复发24例，慢性抑郁27例；年龄18-65岁，平均(34.11±12.55)岁；总病程0-96月，平均(6.00±10.00)月，基线HAMD总分为18-42分，平均(22.55±4.04)分，合并用催眠药为21.05%。两组在性别、年龄、婚姻状况，疾病特点和病史方面(包括目前抑郁特点、诱发因素、病程、既往史等)、合并用药、生命体征和躯体检查方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 方法
1.2.1 试验设计 研究采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的方案，受试者将按照1∶1的比例被随机分配至盐酸安非他酮缓释片组和盐酸氟西汀片组。对不同中心进行区组随机分配。
1.2.2 试验用药 试验组给予盐酸安非他酮缓释片(南京圣和药业有限公司研制)，规格：150mg/片，批号为20050405。对照组给予盐酸氟西汀片(常州四药生产)，规格：10mg/片，批号为KE8018。模拟片符合制备要求。
1.2.3 治疗方案 筛选和清洗期为2-7d。试验采取固定剂量，第1-3天，试验组用盐酸安非他酮缓释片150mg/d，早上1次口服，对照组用盐酸氟西汀10mg/d，早上1次口服；第4-42天，试验组用300mg/d，每日2次，对照组用盐酸氟西汀20mg/d，早上1次口服。治疗期为6周。在第7周中逐渐减少研究药物的剂量，研究者根据受试者的情况加用其他治疗药物；对于伴较严重失眠患者，可以合并使用治疗失眠的常规剂量唑吡坦、佐匹克隆、咪达唑仑、佳静安定、氯硝安定及舒乐安定，连续用药不超过2周，睡前服用。整个研究期间不允许合并使用任何其他抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药及抗焦虑药(方案规定的除外)，不允许进行系统心理治疗及电痉挛治疗或改良电痉挛治疗。采用HAMD、HAMA(汉密尔顿焦虑量表)及CGI(临床疗效总评量表)评价精神症状。
1.2.4 疗效及安全性的评估指标 主要疗效指标：以HAMD总分减分作为主要疗效评定指标：HAMD总分≤7分为临床痊愈，HAMD减分率≥50%为有效,HAMD减分率<50%为无效。次要疗效指标：HAMA和CGI评分的变化。在治疗前及治疗后第1、2、4、6周末或中途出组时评定。安全性评价指标：每次访视时采用不良反应量表(TESS)评定，并根据患者主诉症状、客观体征记录，在治疗前后查血常规、尿常规、肝肾功能和心电图(ECG)。每次访视均清点发放及回收的药片数。
1.3 统计学处理 由南京医科大学流行病学与卫生统计学系承担随机盲法分配及统计分析。采用SAS 6. 12软件进行 Wilcoxon检验、符号秩和检验、方差分析、重复测量方差分析、t检验、χ2检验、非参数检验、CMH法等。疗效指标采用意向性分析集(intent to treat, ITT，即所有服药并进行了至少一次基线后随访以及进行了疗效评估的随机入组病例)和符合方案集(per protocol set, PP，即治疗6周以上,所有符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例)分析，其余指标仅采用ITT分析，脱落病例退出后主要指标的估算采用最后观察值结转(LOCF)的方法进行。安全性分析采用安全性数据集(SS,凡用过一次试验药物并进行了至少一次安全性评估的病例)。本研究采取二次揭盲法,数据录入并锁定后,揭盲分出两组；完成统计分析后进行二次揭盲，揭示安非他酮组和氟西汀组；整项研究无紧急揭盲病例。
2 结果
2.1 各中心数据的同质性检验 采用重复测量数据的两因素方差分析对两组治疗前后HAMD量表总分进行比较，并进行治疗后各时间点分别与治疗前比较；采用重复测量数据的三因素方差分析，对两组间治疗后HAMD量表总分的改善程度进行比较。结果提示HAMD减分时间趋势基本一致，药物与中心的交互作用无统计学意义(P>0.05)，各中心间两药效应的同质性较好，支持数据的合并分析。
2.2 HAMD总分和减分值的比较 ITT患者及PP患者HAMD 总分的比较显示：安非他酮组和氟西汀组服药后1、2、4、6周HAMD总分与治疗前比较均有显著性差异(P<0.001)，但组间比较无统计学差异(P>0.05，表1)。
表1 两组患者治疗前后汉密尔顿抑郁量表总评分及减分值ITT及PP的比较（略）
Table 1 Comparison of HAMD scores before and after treatment between the two ITT and PP groups
**P<0.001 vs. baseline
2.3 总体疗效及有效率的比较 以HAMD总分减分值作为主要疗效评定指标进行分析，结果显示：在ITT患者中氟西汀组的临床痊愈率为73.68%，有效率为77.19%；安非他酮组的临床痊愈率为64.04%,有效率为78.95%，两组相比差异无统计学意义。分析各中心的情况，两组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。PP患者的分析结果显示：氟西汀组的临床痊愈率为78.85%，有效率为82.69%；安非他酮组的临床痊愈率为70.19%，有效率为84.62%，两组相比差异无统计学意义。各中心的情况分析显示，两组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。
2.4 临床总体印象量表的评分及其变化 临床总体印象?严重度(CGI?S)评分的分析结果显示：两组在各访视期的评分均无统计学意义(P>0.05)，两组临床总体印象?总体改善(CGI?I)评分的分析结果显示：两组在各访视期评分均无统计学意义(P>0.05)。
2.5 HAMA总分和减分值的比较 经过6周的, 氟西汀组HAMA评分从治疗前的(20.06±6.13)分下降至(6.39±4.81)分, 安非他酮组从治疗前的(19.43±5.56)分下降至(7.14±5.07)分, 两组治疗后HAMA总分各时点分别和治疗前比较均有显著性差异(P<0.0001)，但两组间相比差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗2周和4周后，氟西汀组HAMA的减分值高于安非他酮组,在其他时间点，两组的减分值的差异无统计学意义(P>0.05，表2)。
表2 两组PP患者在治疗前后HAMA评分的比较（略）
Table 2 Comparison of HAMA scores before and after treatment between the two groups
**P<0. 001 vs. baseline
2.6 两组发生不良事件的结果 氟西汀组有48例受试者(42.11%)发生不良事件，其中37例受试者(32.46%)发生不良反应；安非他酮组有61例受试者(53.51%)发生不良事件，有53例受试者(46.49%)发生不良反应，两组比较差异无统计学意义。研究中未出现严重不良事件。无提前揭盲病例。
氟西汀组比较常见的不良事件(发生率≥3%)为口干(12.28%)、恶心/呕吐(7.89%)、食欲减退(6.14%)、出汗(5.26%)、失眠(4.39%)、便秘(4.39%)、头昏(3.51%)、头疼(3.51%)等。安非他酮组较常见的不良事件为口干(20.18%)、恶心/呕吐(15.79%)、食欲减退(9.65%)、头疼(6.14%)、头昏(5.26%)、便秘(5.26%)、出汗(5.26%)、静坐不能(4.39%)、肝功能异常(3.51%)等。两组相比，不良事件发生率的差异无统计学意义。所有不良事件的严重程度为极轻、轻度和中度。
2.7 两组发生重要不良事件的结果 本研究中共有2例因不良事件而退出研究。均为氟西汀组，1例为皮疹，在第4周时退出，不良事件与药物肯定有关；程度为中度，后经随访已痊愈。1例为恶心呕吐，第1周末时退出，不良事件与药物很可能有关。
2.8 实验室检查结果 研究中对受试者治疗前后的血液学检查、血生化检查、尿液常规检查等安全数据进行分析，有临床意义的异常的实验室检查有：氟西汀组中尿蛋白异常1例、尿白细胞增加2例、谷丙转氨酶升高2例、谷草转氨酶升高1例；安非他酮组中尿白细胞增加1例、谷丙转氨酶升高3例、谷草转氨酶升高2例。这些病例都已随访至正常。两组各项实验室检查结果、心电图、心率、血压治疗后和治疗前比较及两组间相比，差异均无统计学意义(P>0.05)。
3 讨论
本临床试验结果显示经过6周的治疗，氟西汀组治疗抑郁症的临床痊愈率和有效率分别为73.68%和77.19%，安非他酮组分别为64.06%和78.95%；氟西汀组HAMD减分值为(14.86±6.09)分，安非他酮组为(14.27±6.21)分；通过非劣效性检验提示氟西汀组的疗效非劣于安非他酮组，安非他酮组非劣于氟西汀组。本研究结果与国外相关临床研究的结果相似。国外已有不少临床研究提示安非他酮抗抑郁作用显著优于安慰剂，与三环类抗抑郁药、选择性5?HT再摄取抑制剂、选择性5?HT和NE再摄取抑制剂相当[1?5]。
安非他酮也适合抑郁症的巩固维持治疗，临床研究提示该药能减少抑郁复燃[6]。另外，国外的临床研究还提示盐酸安非他酮用于治疗老年和青少年的抑郁症也具有肯定的作用[7?8]。例如，在Gold等[7]的研究中，用平均剂量为362mg/d的盐酸安非他酮治疗8周后，青少年抑郁症的改善率为72.3%。在一项用盐酸安非他酮治疗老年抑郁症患者的临床研究中，治疗的有效率为67%，平均剂量为258mg/d[8]。本研究表明，盐酸安非他酮缓释片是一种有效的抗抑郁药。但是，在我国尚缺乏对老年、青少年患者、难治性患者以及维持治疗的临床疗效观察。今后，需扩大样本量和范围来研究盐酸安非他酮缓释片的抗抑郁作用。
在本研究中，常见的不良反应为口干、恶心/呕吐、失眠、便秘等。这与国外的研究结果较为一致。Edmund等[1]汇总了几组盐酸安非他酮缓释剂治疗抑郁症临床研究的安全性资料，常见的不良事件为头疼、口干和恶心；与安慰剂相比，安非他酮组口干、恶心和失眠的发生率显著高于安慰剂组。当与选择性五羟色胺回吸收抑制剂相比时，在引起恶心、腹泻、失眠和性功能障碍方面有一定的优势[2]。国外还有研究提示长期用盐酸安非他酮治疗抑郁症时，不会引起体重增加，故比较适用于体重正常或超重的抑郁症患者[8]。综合国外临床资料，盐酸安非他酮缓释片在安全性方面有一定的优势，在我国尚需进一步积累临床资料。
【】
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