阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症患者的疗效观察

                           作者：朱继忠，杨文东，陈志军 

【摘要】  目的：探讨阿立哌唑联合小剂量氯氮平对首发精神分裂症患者血清瘦素(Leptin)、脂联素(Adi)和胰岛素(INS)的影响及临床疗效。方法：对40名健康查体人员和56例首发精神分裂症患者分别进行了血清Leptin、Adi和INS等项目测定，血清Leptin、Adi采用放射免疫法，血清INS采用电化学发光分析法。采用阳性、阴性症状量表(PANSS)和副反应量表(TESS)评定疗效及不良反应，疗程8周。结果：8周后，有效率为96.4%(54/56)，显效率为91.1%(51/56)，未出现严重副作用；治疗后第4周末、第8周末PANSS总分和阳性症状、阴性症状、精神病理总分均有明显下降。治疗后第4周末、第8周末PANSS总分值显著低于治疗前(t=7.087，P＜0.01；t=11.341，P＜0.01)；治疗后8周末PANSS总分值显著低于第4周末(t=4.019，P＜0.01)；治疗后第8周末BMI、WHR及血清Leptin、Adi、INS水平与治疗前相比较，差异均无显著性(P＞0.05)。结论：阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗精神分裂症患者未发生药源性肥胖，是一种治疗精神分裂症安全、有效的方法。

【关键词】  阿立哌唑；氯氮平；精神分裂症；瘦素；脂联素；胰岛素；临床疗效

　精神分裂症是一种严重影响人类生命质量和身心健康的疾病，发病率呈上升趋势［1］。患者需长期甚至终生服抗精神病药物(APS)，而APS可引起药源性肥胖及影响免疫功能［2，3］，显著增加了罹患糖尿病、高血压、冠心病等躯体和心理疾病的可能，降低了服药依从性，影响治疗的继续进行。阿立哌唑(博思清)对精神分裂症具有较好的疗效，且患者的依从性及耐受性好，但对于兴奋躁动、失眠的患者很难控制。我们采用阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症患者，取得了良好的临床疗效。治疗过程中，我们检测了首次发作精神分裂症患者治疗前、治疗后第8周末血清瘦素(Leptin)、脂联素(Adi)和胰岛素(INS)水平及体质量指数(BMI)和腰臀围比值(WHR)的变化，以阳性、阴性症状量表(PANSS)和副反应量表(TESS)评定疗效及不良反应，旨在探讨阿立哌唑联合小剂量氯氮对首发精神分裂症患者血清Leptin、Adi和INS的影响，及临床疗效。

　　1  资料与方法

　　1.1  研究对象  患者组:2005年3月至2006年12月住院治疗的精神分裂症患者，均为首次发作,从未使用过任何抗精神病药,诊断符合中华医学会精神科分会颁布的《精神障碍分类方案与诊断标准》(第3版)。无明确的肥胖、饮食障碍，排除糖尿病、心血管病、肿瘤等器质性疾病以及妊娠、哺乳期妇女, 入院时血糖、血脂和心电图检查均正常。符合入组标准者共56例。年龄17岁～49岁,平均年龄(28.1±7.5)岁；病程3个月～11个月,平均为7个月；BMI为(23.4±4.1)kg/m2。对照组:均为本院职工，健康检查为临床健康者40名。年龄20岁～46岁,平均年龄(27.8±7.2)岁；BMI为(21.9±3.9)kg/m2。经检查均无心、肝、肾等急、慢性疾病或内分泌异常，也无神经精神药物服用史。两组的年龄、BMI，经t检验及χ2检验,差异均无显著性(P＞0 05)。人体内Leptin水平与性别相关，女性显著高于男性［4］，为排除性别造成的差异，本研究入选者均为男性。

　　1.2  方法

　　1.2.1  阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗  阿立哌唑(上海中西制药有限公司)起始剂量5 mg/d联合氯氮平25 mg/d～50 mg/d，根据患者病情逐渐调整阿立哌唑至最大剂量15 mg/d，氯氮平至最大剂量150 mg/d，治疗8周。治疗过程中若出现严重副作用时及时对症治疗。如睡眠不佳可加用苯二氮卓类镇静催眠药物,出现锥体外系反应可加用心得安或安坦。在治疗前及治疗过程中定期测定血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图等。

　　1.2.2  体重指标测定及标本采集  对照组于入组次日，患者组分别于治疗前和治疗后第8周末，早晨7：00～8：00，空腹测身高、体重、腰围、臀围，同时BMI［BMI=体重(kg)/身高的平方(m2)］、WHR(WHR=腰围/臀围)，然后抽取空腹肘静脉血3 ml～5 ml,分离血清,置于-20 ℃冰箱保存，用于测定血清Leptin、Adi、INS。

　　1.2.3  实验室检测  血清Leptin、Adi测定采用美国Linco Resarch 生产的Leptin、Adi放射免疫试剂，仪器为Fj?2008P全自动γ免疫计数器，各项技术指标均符合要求。INS采用电化学发光免疫分析，试剂由瑞士罗氏生物技术诊断有限公司提供，仪器为Elecsys 2010型全自动电化学发光免疫分析仪。

　　1.2.4  临床疗效评定指标  以PANSS和TESS评定疗效及不良反应，在治疗前及治疗后第4周末、第8周末各评定1次。以PANSS减分率评定疗效，≥75%为痊愈；≥50%为显著进步；≥30%为进步；＜30%为无效。

　　1.3  统计学方法  用SPSS 10.0软件包,所有数据采用±s做统计描述,治疗前后组内数据用配对ｔ检验,组间数据比较采用独立样本ｔ检验。

　　2  结果

　　2.1  临床疗效  治疗8周后，痊愈22例(39.3%)，显著进步29例(51.8%)，进步3例(5.4%)，无效2例(3.6%)。有效率为96.4%(54/56)，显效率为91.1%(51/56)。

　　2.2  治疗前后PANSS评分结果比较  见表1。

　　表1  治疗前及治疗后第4周末、第8周末PANSS评分结果（略）
　
　　注：与治疗前相比，▲P＜0.01；与治疗后第4周末相比，＃P＜0.01。表1显示：治疗后第4周末、第8周末PANSS总分和阳性症状、阴性症状、精神病理总分均有明显下降。治疗后第4周末、第8周末PANSS总分值显著低于治疗前(t=7.087，P＜0.01；t=11.341，P＜0.01)；治疗后第8周末PANSS总分值显著低于第4周末(t=4.019，P＜0.01)。

　　2.3  治疗后第8周末与治疗前BMI、WHR及血清Leptin、Adi、INS水平的比较  见表2。

　　表2  治疗后第8周末与治疗前BMI、WHR及血清Leptin、Adi、INS测定结果（略）

　　注：与对照组相比，＃P＞0.05；与治疗前相比，▲P＞0.05。
   
　　表2显示：治疗后第8周末BMI、WHR及血清Leptin、Adi、INS水平与治疗前相比较，差异均无显著性(P＞0.05)。

　　2.4  副作用及对症  以TESS评定药物副反应。心动过速19例、嗜睡7例、入睡困难8例、视物模糊2例、椎体外系反应2例、头痛1例及发生便秘7例。心动过速加用心得安或安坦；入睡困难加用苯二氮卓类镇静催眠药物；嗜睡、视物模糊、椎体外系反应者调整用药剂量症状可缓解；发生便秘者可调整饮食或加用番泻叶。

　　3  讨论
　
　　阿立哌唑是喹啉类衍生物，是新一代APS多巴胺(DA)?5?羟色胺(5?HT)系统稳定剂，能明显改善精神分裂症患者阳性症状、阴性症状和认知功能。合用氯氮平的作用机制：平衡拮抗DA和5?HT受体，对中脑边缘系统和前额叶的抗5?HT受体，尤其是前额叶的抗5?HT2受体，解除5?HT2对DA的抑制作用，以及5?HT对前额叶神经元的直接抑制作用［5］。单用阿立哌唑治疗精神分裂症的有效率为86.7%，显效率为60.0%［6］。本文阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗的有效率为96.4%(54/56)，显效率为91.1%(51/56)，显效率显著高于前者。联合应用较少发生椎体外系反应(EPS)［7］，具有表情灵活、不呆板的优点，可增加患者服药的依从性。几乎所有APS的应用均可导致精神分裂症患者体重增加甚至肥胖，是APS的主要不良反应，干扰患者治疗的依从性，已引起临床工作者的重视。APS导致体重增加是目前治疗精神病不彻底的重要原因之一。Leptin是肥胖基因编码的由脂肪组织或脂肪细胞合成和分泌的一种蛋白激素，除参与调节脂肪代谢、能量摄入与消耗进而在抗精神病药源性代谢紊乱综合征中起作用外［8］，尚可通过与细胞因子相互作用等影响免疫功能［9］。Leptin通过DA等神经递质参与下丘脑食欲调节，以控制体重的增加或肥胖的发生［10］。Adi是脂肪细胞特异性细胞因子,其水平与胰岛素抵抗(IR)、肥胖症、2型糖尿病以及动脉硬化疾病的发病有关［11］，Adi具有降低血脂、降低血糖、拮抗动脉粥样硬化的形成、阻止体重增加等作用［12］。INS是较早发现的与物质代谢有关的重要激素，Leptin可以抑制胰岛P细胞分泌INS，而INS又可促进脂肪的合成和Leptin的分泌。脂肪组织和胰岛之间通过Leptin和INS形成一个双相反馈环。在正常情况下，Leptin作用于下丘脑的Leptin受体，通过下丘脑抑制食欲和增加能量消耗来控制机体体脂的平衡。APS多数有安定的作用，服药后易进入睡眠状态，使血脂、血糖升高，体重增加。本文阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗后第8周末BMI、WHR及血清Leptin、Adi、INS水平与治疗前相比较，未发生显著性变化。说明患者未发生药源性肥胖，其机制有待进一步研究。总之，阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症患者，BMI、WHR及血清Leptin、Adi、INS水平未发生显著性变化，未导致体重增加或肥胖，且临床疗效好，不良反应少。因此，阿立哌唑联合小剂量氯氮平治疗首发精神分裂症是一种安全、有效的方法。

【】
  　　［1］ 张培琰,吉中孚.精神病诊断治疗学［M］.北京:医药科技出版社,1998：283?296.

　　［2］ 李国海，俞俊洪.瘦素与抗精神病药所致体重增加［J］.临床精神医学杂志，2004，14(1)：52?53.

　　［3］ 张向阳，周东丰，沈渔邨，等.利培酮和氟哌啶醇对精神分裂症白细胞介素的作用及其与疗效的关系［J］.中国神经精神疾病杂志，2000，26(4)：222?224.

　　［4］ Kennedy A，Gettys TW，Watson P，et al.The metabolic significance of leptin in humans：gender?based differences in relationship to adiposity，insulin sensivity，and energy expenditure［J］.J Clin Emdocrinol Metab，1997，82(4)：1293?1300.

　　［5］ 吴仁荣，李乐华.新型抗精神病药物?阿立哌唑［J］.国外医学精神病学分册，2004，31(3)：177?179.

　　［6］ 金卫东，赵汉青.氯氮平与中枢多巴胺和5?羟色胺相互作用［J］. 国外医学精神病学分册，2000，27(1)：5?7.

　　［7］ 陈圣霞，魏春香.阿立哌唑治疗精神分裂症临床观察［J］.临床精神医学杂志，2006，16(1)：46?47.

　　［8］ 王从杰，张志珺，孙静，等.血清瘦素与抗精神病药源性肥胖及糖尿病的相关性研究［J］.上海精神医学，2004，16(6)：336?339.

　　［9］ 林永俊.Leptin与免疫系统［J］.国外医学免疫学分册,2003,26(1):10?13.

　　［10］ 刘玉霞,尹石华,陈光连,等.肺结核患者血清leptin检测及其临床意义［J］.放射免疫学杂志,2001,14(5):277?278.

　　［11］ 庄向华，董砚虎，许爱梅，等.糖尿病一级亲属脂联素和瘦素与胰岛素抵抗的相关性［J］.中华糖尿病杂志，2005，13(1)：8?10.

　　［12］ 徐华,高燕燕.肥胖与脂联素［J］.国外医学内分册,2004,31(1):9?11.