药物性肝病46例临床分析

【关键词】  肝病；分析；药物

　　随着临床用药种类日益增加, 药物性肝病的发生率也日益增高，资料显示，药物性肝病约占所有药物损害病例的10%～15%［1］,其发生率仅次于皮肤黏膜损害和药物热。由于其临床表现和病理变化的多样化,实验室检查无特异性,容易发生漏诊或误诊。本文对我院住院的46例药物性肝病患者的临床资料进行，现报道如下。

　　1  资料和方法

　　1.1  一般资料  1997年至2005年在我院住院的药物性肝病患者46例，其中男性28例，女性18例，年龄20岁~76岁，平均年龄42岁。

　　1.2  方法  采用回顾性调查方法，查阅住院病历，记录服药史、临床表现、血常规、肝功能、各种肝炎病毒血清标志物检查、用药及转归。诊断标准［2］:给药后1周～4周内出现肝损害的表现；初发症状有发热、皮疹等过敏现象；周围血液中嗜酸性粒细胞大于6%；有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的临床和病理征象；巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验阳性；肝炎病毒标志如HBsAg、抗?HBc、抗?ＨAV(IgM型)、抗?HCV、抗?HDV、抗?HEV等阴性；偶尔再次给药后又发生肝损害。凡具备上述第一条,加上2～7项中任2项者,即诊断为药物性肝炎。

　　2  结果

　　2.1  用药情况  本文涉及致病药物34种，其中西药25种，中药9种。用药途径为口服或静脉滴注,均按常规成人剂量,没有超量给药，具体用药种类及例数见表1。

　　表1  引起46例肝脏损害的药物分布（略）

　　2.2  临床表现、分型及实验室结果

　　2.2.1  肝细胞损伤型  共39例，由抗结核药、抗生素、抗肿瘤药、中药、降糖药、解热镇痛药等引起。大多数病例于服药1周~1个月间发病，临床表现类似病毒性肝炎，多有乏力、纳差、腹胀、恶心、呕吐，无发热及皮肤瘙痒，2例出现皮疹，26例有黄疸，5例出现肝肿大，胆红素＜85 μmol/L 21例，胆红素＜170 μmol/L 4例，胆红素＞170 μmol/L 1例，ALT 200 U~800 U，最高者达1 400 U，AST 50 U~450 U，ALP＜180 U/L，13例轻型患者无黄疸，症状轻微。

　　2.2.2  肝内胆瘀型  共7例，因应用壮骨关节丸、复方炔诺酮、他巴唑、丙基硫氧嘧啶、芬氟拉明引起，此型潜伏期较长，大多服药时间在1个月~2个月，表现乏力及消化道症状轻，黄疸重，其中5例有明显皮肤瘙痒，2例有发热，胆红素平均180 μmol/L，ALT 90 U~500 U，AST 80 U~300 U，ALP＞200 U/L,黄疸消退缓慢，恢复正常时间1个月～３个月不等。

　　2.3  治疗及转归  确诊后立即停用有关药物，卧床休息，应用强力宁、甘利欣、维生素C、茵栀黄、还原型谷胱甘肽等，对于胆汁瘀滞明显者应用熊去氧胆酸或糖皮质激素治疗，一般病情恢复较快，平均约1个月肝功能恢复正常，个别胆瘀者3个月左右肝功恢复正常，所有病例预后好，无一例死亡。

　　3  讨论

　　药物性肝病(drug?induced liver disease,DILD)是一种医源性疾病，它的发病机制主要有以下几种:药物转化成有活性的代谢物，大部分药物在体内被转化成稳定的代谢物,但有少数药物被转化成有潜在毒性的活性代谢物,或者经细胞色素P?450使药物氧化成有活性的亲物,或者由细胞色素P?450对某些还原性去卤素化起催化作用,形成相应的自由基;或者通过细胞色素P?450还原酶本身将一些药物还原成自由基,直接损害肝脏，药物干扰肝细胞的代谢过程。有些药物会影响胆红素、胆汁和脂肪的代谢,对肝细胞主要结构有毒性作用,造成直接损害甚至导致肝细胞的坏死。药物诱发免疫变态反应介导的肝损害［3］。药物性肝病可分：可预知者：药物的毒性和药物动力学的特点均较明了，肝脏病变可在动物实验中复制，如四氯化碳；不可预知者：主要是用药者对某种药物具有特异反应所致，此种肝损害不能在动物中复制，如每天口服阿司匹林1.5 g~2 g，仅2 d~3 d即可产生黄疸和血清酶的变化［4］。影响药物性肝损害的相关因素很多,包括药物本身的因素、个体因素、原发病的影响、性别和年龄、药物的疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响、饮食习惯和营养状况等［5］。有资料表明,能造成肝损害的药物有1 000余种［6］,可谓种类繁多。本组病例观察到的引起肝损害的药物有9类34种。抗结核药、中药、抗生素是引起肝损害最常见的药物，占60%，其中中药导致的肝损害有10例，占总病例的21.74%，居第二位，目前临床医生对抗结核药的肝毒性比较重视，但对中草药致肝毒性认识还比较肤浅,普遍认为中草药来源于植物,与西药相比,其毒副作用少或轻微,其实,我国古代医学家将中草药的毒性分为“小毒、有毒、大毒、极毒”,并认为“是药三分毒”。过去70 多年里,人们发现全世界有350种植物有肝脏毒性的生物碱［7］。近年来中药制剂引起的肝损害日益增多，据目前多数报道，中草药引起的肝损害占全部药源性肝损害的23％~33％［5］。已有中草药中毒导致死亡的报道［8］。由于每种中草药化学成分复杂,且方剂或中成药大多由数种中草药组成,其安全性及有效性多基于经验,缺乏多种临床对照试验和药物毒实验,其肝损害的发生率和危害性应引起临床医师的广泛重视。药物性肝损害的临床表现比较复杂,实验室检查无特异性,容易造成误诊及漏诊。本组病例中,临床症状以乏力、纳差、尿黄、恶心多见,实验室检查主要表现为ALT及AST的升高,部分患者出现黄疸,与一般病毒性肝炎不易鉴别,另外，本组病例中有11例患者临床症状轻微，多是在查体时发现血清转氨酶轻度升高，易被漏诊。近年来,随着临床应用药物种类的迅速增加,特别是非处方药物的种类不断扩大,患者自行服药或随意加大药物剂量的概率增加,DILD的发生率也相应增加。我国在肝病患者中，药源性肝损害构成比约0．46％～1．08％，而亚临床型的药物性肝损害的发生率远比有症状者为高，临床容易被忽视，这提醒我们医务人员一定要熟悉常用药物的不良反应，避免超常规剂量用药，在应用新药时，要注意监视各种毒副反应，对肝肾病患者，新生儿、老人和营养障碍者，药物的使用和剂量尤应慎重考虑。对有过DILD的患者，应避免再度给予相同或化学结构相类似的药物，尽量减少药物性肝病的发生。

【文献】
  　　［1］ 李健,程香普,崔静，等.36例药物性肝病的临床分析［J］.胃肠病学和肝病学杂志,2000,9(3):216?220.

　　［2］ 黄泳齐.肝病与全身性疾病［M］.北京:医科大学中国协和医科大学联合出版社,1995：246.

　　［3］ 叶维法,钟振义.肝胆病诊断学［M］.天津:天津技术出版，1997：488.

　　［4］ 池肇春.新编实用肝病学［M］.北京：中国医药科技出版社，1994：471.

　　［5］ 蔡皓东.药源性肝损害［J］.药物不良反应杂志，2003，2：103?105.

　　［6］ Biour M,Jaillon P.Drug?induced hepatic diseases［J］. Pathol Biol Paris,1999,47(9):928?937.

　　［7］ 陈成伟.药物与中毒性肝病［M］.第1版.上海:上海科学技术出版社,2002：500?505.

　　［8］ 王招定，王光利．中草药致小儿肝脏损害18例报告［J］．浙江中医学院学报，1996，20(4)：19．