血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂的临床应用进展

                          作者：杨振华，郑建红，常效春      

【摘要】  血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor block?ade,ARB)通过抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和受体的结合,可产生扩张血管、排钠利尿、抑制交感神经兴奋等作用,在高血压、充血性心力衰竭、肾病等的中发挥重要作用，其作用选择性强，对AngⅡ效应的拮抗作用更完全而不良反应更少，故ARB在治疗心血管疾病等方面的临床应用前景广阔。

【关键词】  血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂；药理作用；临床应用

　　肾素—血管紧张素系统(RAS)在调节人体血压、电解质、血容量、心血管结构的改变及心血管病的发生、方面均起着重要作用。血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，AngⅠ可被血管紧张素转化酶(ACE)在内皮细胞内转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是RAS的主要介质，研究表明，AngⅡ只有在与特异性血管紧张肽受体结合才能发挥其生物学效应［1］。血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(ARB)通过拮抗AngⅡ受体使AngⅡ不能发挥其生物学效应，从而达到降压及有效保护靶器官的作用。

　　1  ARB的药研究

　　1.1  AngⅡ受体分布及其功能  研究表明，AngⅡ受体有4个亚型，即AT1、AT2、AT3及AT4，AT3及AT4受体作用目前还不清楚。AT1及AT2受体对心脑血管及肾脏影响较大,尤其是AT1受体,它属于G蛋白耦联受体家族成员,具有7个跨膜区域及与G蛋白耦联的羧基终端。AT1受体可调控AngII所有重要的心血管活动及已知的临床效应,AT1主要分布在血管、脑、心脏、肾脏、肾上腺及神经组织中，其主要功能是介导血管、心脏的收缩、促进醛固酮分泌，水钠潴留，抑制肾素分泌，促进内皮素分泌，促使血管加压素释放，促进细胞凋亡，加速血管和心肌纤维化，促进凝血酶原激活物抑制剂?1及超氧化物的形成,促进血栓形成，而AT2主要分布在肾脏、心脏、血管平滑肌、脑、肾上腺及损伤的组织中,具有抑制组织生长，抑制细胞分化和凋亡［2，3］，对抗心肌纤维化，抗血栓形成,促进肾脏缓激肽及一氧化氮的形成。

　　1.2  ARB的药理作用及其药代动力学  AngⅡ除由经典的ACE途径形成外，还有另一途径为AngⅠ通过食糜酶、组织蛋白酶、心脏糜蛋白酶、组织纤溶蛋白原激活酶等作用下，转化为AngⅡ，此非经典途径(或非ACE途径)产生的AngⅡ是整个AngⅡ的主要来源。由于ARB拮抗经ACE途径和非经ACE途径产生的血管紧张素II与AT1受体结合,可更直接、更完全、更具选择性地阻断RAS的末端,抑制肾上腺、心脏、血管的醛固酮合成和基因表达,且不引起醛固酮逃逸。ARB属于非肽类化合物，口服有效。目前经美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床的ARB有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦西力酯、依普沙坦以及奥美沙坦酯。它们均存在首过效应,T1/T2均较长，且谷/峰比都超过50%，故作用平稳而持久，其中,厄贝沙坦的生物利用度最高,为60% ~80%,依普沙坦最低,仅为13% ~15%。研究还表明缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦及替米沙坦具有直接活性作用。不需转换就可起作用,而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用,需转换才具有活性作用［1，4］。由于不同种类的ARB药代动力学的特性,如生物利用度、半衰期,与AT1受体阻滞程度以及解离速度的不同,其临床效果是不一样的,其中氯沙坦及缬沙坦作用相对弱一些,而替米沙坦作用相对较其他ARB好得多［3，5］。

　　1.3  ARB耐受性及其安全性  研究表明ARB耐受性能好,由于其不抑制缓激肽的降解,故无干咳、血管性水肿不良反应发生,其他不良反应如头晕、头痛、低血压等均较轻微,并随用药时间的延长,多数人可缓解［4］。偶有报道ARB可致肝脏酶活性轻度或短暂升高,替米沙坦与地高辛合用时有报道可引起地高辛浓度升高，禁用于妊娠期妇女,因可致胎儿畸形发生，ARB也禁用于双侧肾动脉狭窄或弥漫性肾内血管狭窄的患者,否则可致急性肾功能衰竭发生［4］。氯沙坦无法通过透析排除,而进行透析的患者,其循环容量往往不足或常合并肾血管疾病,所以初始剂量必须减少。此外,尽管肾功能不全者服用缬沙坦的药动学的改变无临床意义,但由于RAS受多种体液因子影响,必须监测这些患者的血流动力学参数、肾功能及血电解质。

　　2  ARB的临床应用

　　2.1  治疗高血压  ARB选择性、竞争性地与AT1结合,阻滞AT1介导的血管收缩、水钠潴留、交感神经活性增加以及血管细胞增生；抑制血管中膜肥厚、硬化动脉新生内膜形成、肾小球硬化,从而起到抗高血压作用。据姜志安［6］报道,用氯沙坦25 mg~50 mg,1次/d顿服治疗21例高血压左室肥厚患者, 20周后不仅有效降低白昼及夜间平均血压,还能有效控制患者清晨醒后血压高峰期的血压,从而降低心脑事件的发生率,达到平稳控制24 h血压的目的。Brooks［7］等研究发现,依普沙坦能竞争性阻断AngⅡ引起的血管收缩作用,延缓各种实验动物高血压及卒中的进程，且无降低缓激肽代谢的不利作用。ARB与小剂量噻嗪类利尿剂合用,则降压作用可得以加强［8，9］,当应用ARB初始剂量治疗高血压疗效不佳时,最有效的方法是与利尿剂合用,而非加大ARB的剂量,ARB与利尿剂合用通过不同的药理机制可增强降压疗效：利尿剂激活RAS，与ARB合用可使阻断RAS的作用更明显。一项随机对照实验［10］显示：服用厄贝沙坦(150 mg, 1次/d)或依那普利(10 mg,1次/d)疗效不佳的124例高血压患者,自第3周起加用利尿剂, 8周后总有效率均明显提高。

　　2.2  治疗充血性心力衰竭(CHF)  ARB通过扩张血管和排钠利尿作用在心力衰竭的治疗中发挥重要作用。ARB对心力衰竭患者血流动力学有利,且不良反应少,目前已成为治疗心力衰竭的重要药物。Crozier［11］等用不同剂量氯沙坦治疗134例临床充血性心力衰竭患者12周,结果发现用25 mg,50 mg 1次/d可见明确效果，用50 mg 1次/d可见最大疗效。在一项历时3.5 a的大规模试验中［12］,5 010例心力衰竭患者在加用缬沙坦后明显降低CHF患者各种原因病死率及病残率达13.3%,显著降低CHF患者再住院率27.5%,明显缓解CHF进展,改善CHF患者射血分数及心功能,明显改善CHF患者的生活质量。近期刚刚结束的CHARM研究［13］大大拓宽了ARB应用的适应证,ARB是心力衰竭患者的必要药物,应用后显著改善心力衰竭患者的病死率,再次住院率，并证实与常规心力衰竭治疗(尤其是ACEI+β受体阻滞剂)相比,坎地沙坦可使心力衰竭患者的心血管病死率和因心力衰竭住院的危险性额外降低15%。

　　2.3  对肾脏的保护作用  ARB可使肾小球出入球小动脉均衡性扩张,使肾小球滤过率升高，可明显增加肾血流量,使滤过分数降低,减少蛋白尿的排放,研究表明ARB还有利钠效应，因此不论是肾脏疾患还是继发性肾脏疾患(如糖尿病肾病、高血压肾病、缺血性肾病等),应用ARB均对肾脏有保护作用。动物实验表明,氯沙坦降低肾性高血压及防止肾功能衰竭的作用与ACEI相仿，已知糖尿病患者约有20%~30%成糖尿病肾病,这是一种进行性微血管并发症,可导致严重肾病和最终致肾衰。RENAAL是一项双盲、安慰剂控制的多中心研究,共纳入1 513例2型糖尿病肾病患者,主要比较氯沙坦和安慰剂(一般降压药)的疗效,共观察4 a,其血压靶目标为<140/90 mmHg。结果显示,氯沙坦组(751例)的血压较安慰剂组(752例)低2 mmHg~4 mmHg,终末期肾病事件的危险下降28%,终末期出现血肌酐升高1倍者也减少25%。终末期肾病或病死率下降20%,表明氯沙坦对2型糖尿病肾病患者的肾脏有一定益处,该益处独立于减压作用之外［14］。

　　2.4  减轻肝纤维化  近年来研究发现［15，16］AngⅡ除具有血流动力学作用外,还具有生长因子和促纤维化因子的性质,并证实其在肝脏、肾脏纤维化的发生中起重要作用。ARB通过直接拮抗AT1抑制AngⅡ活性,对动、静脉同时有扩张作用，同时ARB抑制内皮素?1 mRNA表达,阻断RAS影响NO/NOS在肝硬化门静脉高压发生中的作用,从而间接降低门静脉压力，应用ARB可减轻这些脏器纤维化程度［17］。

　　3  应用前景

　　从目前已公布的试验来看,ARB的临床应用范围正在进一步扩大,并且日益受到重视,从原先的拥有对心力衰竭、糖尿病、肾病三大适应证扩大到冠心病、心肌梗死后的, 相信随着人们对ARB作用机制等的深入研究,ARB在临床多种疾病的治疗中都将有广阔的前景。

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