奥沙利铂联合5
【关键词】 奥沙利铂
［关键词］ 奥沙利铂；希罗达；大肠癌
2002年7月以来，我们分别应用奥沙利铂联合5Fu方案与奥沙利铂联合希罗达方案晚期大肠癌，对两种方案进行对比分析，现将结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 所有患者均经组织病或细胞学检查确诊，所有病例均有客观评价病灶，KPS评分均大于50分，预计生存期大于2个月以上，肝肾功能正常。患者随机分为两组，A组28例中男性16例，女性12例；年龄42岁~69岁，平均58.2岁，其中18例曾行手术或放射治疗后复发转移，肝脏转移者8例，双肺转移者6例，锁骨上淋巴结转移者4例，伴恶性胸、腹腔积液者14例。B组16例中男性12例，女性4例；年龄48岁~71岁，平均62.3岁，其中10例曾行手术或者放射治疗后复发转移，其中肝脏转移者5例，双肺转移者4例，锁骨上淋巴结或腹膜后淋巴结转移者7例，伴恶性腹腔积液者8例。
1.2 治疗方法 A组应用奥沙利铂联合5Fu方案：奥沙利铂(OXA)130 mg/m2静脉点滴第1天，5Fu 500 mg推注+LV 200 mg/m2静脉滴注，继之以5Fu 600 mg/m2 22 h持续静脉滴注，第1、2天)。B组应用奥沙利铂联合希罗达方案：OXA 130 mg/m2静脉点滴第1天，希罗达(Xeloda)每日2 000 mg/m2,分两次口服，第1天至第14天。两组患者中均每21 d~28 d为一周期，连用两周期为一疗程。
1.3 观察指标 按WHO实体瘤治疗疗效评价标准判断，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，CR+PR为有效。毒副作用按WHO分级评定标准。
1.4 统计学处理 采用χ2检验。
2 结果
2.1 近期疗效比较 见表1，两组间化疗有效率分别为42.86%和43.75%，差异无显著性(P>0.05)。
表1 两组近期疗效比较（略）
2.2 恶心、呕吐发生率比较 两组发生率分别比较，差异有显著性(P<0.05)，详见表2。
表2 两组恶心、呕吐发生情况比较（略）
2.3 骨髓抑制程度比较(本文仅以白细胞减少作为统计) 两组第10天白细胞较少发生率，差异有显著性(P<0.05)，详见表3。
表3 两组白细胞减少发生率比较（略）
3 讨论
晚期大肠癌特别是复发转移大肠癌一直是内科治疗的难题，5Fu一直是结直肠癌治疗最主要的药物，最初与左旋咪唑联合用药，后来发现通过与醛氢叶酸(LV)联合用药可以明显提高疗效。现在醛氢叶酸已经完全取代了左旋咪唑，用于氟尿嘧啶的联合化疗。醛氢叶酸是一种还原型叶酸，可以稳定氟尿嘧啶与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了氟尿嘧啶对DNA合成的抑制。在晚期结直肠癌病人中，氟尿嘧啶与醛氢叶酸的治疗的有效率大约在20%左右。De Gramont［1］采用部分连续静脉滴注氟尿嘧啶的方式(氟尿嘧啶400 mg/m2推注+LV 200 mg/m2静脉滴注，继之以氟尿嘧啶600 mg/m2 22 h持续静脉滴注，第1、2天)，除了手足综合征的发生率有增加外，血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少，并使中位生存期从最佳支持的大约6个月延长至11个月。
奥沙利铂(Oxaliplatin,LOHP)属于第三代铂类抗癌药物，由于侧链被二氨环己烷(DACH)基因取代，使之不论在DNA复合体的构成和抗癌谱上都与顺铂有很大不同，其单药一线治疗晚期大肠癌的有效率20%~50%，二线治疗晚期大肠癌有效率10%，与CF和5Fu联合二线治疗晚期大肠癌有效率为32%~58%，能够延长患者的无病生存，提高PFS，改善患者的生存质量［2］。De Gramont等［3］奥沙利铂+静脉推注和滴注LV/5FU2(FOLFOX4)有效率为50%，中位无进展生存期分别为9个月。Grothey等［4］报道了奥沙利铂+静脉推注LV/5FU2的联合方案有效率49%和无进展生存期7.8个月。
长期以来，口服氟尿嘧啶的研制及应用在不断的和完善之中，希罗达引起具有在肿瘤细胞内被激活的特性而受到重视并加以进一步的研究。希罗达经肠道吸收后，被肝内羧酸脂酶水解为5，脱氧5氟胞苷(5，DUFR)，后在肝脏和肿瘤细胞中5，DUFR经胞嘧啶脱氨酶水解为5，脱氧5氟尿苷(5，DUUR)，5，DUUR在肿瘤细胞中经胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)催化成5Fu。在大多数实体瘤中TP活性远高于相应的正常组织，因此希罗达经代谢后主要在肿瘤组织中生成5Fu而发挥抗肿瘤作用，而正常组织中缺乏有活性的TP，因此可以减少5Fu的毒性作用。卡培他滨的不良反应情况与长时间持续静脉滴注氟尿嘧啶时相似，但手足综合征更为突出；其他不良反应包括腹泻、恶心、呕吐和骨髓抑制。两项希罗达与5Fu进行比较的随机临床试验报告接受希罗达病人的客观有效率有中等程度的提高(19%~25%对15%)，两种治疗方案的总生存期中位数相似(12个月~13个月)。接受静脉使用氟尿嘧啶方案治疗的病人更可能发生口腔溃疡和骨髓抑制，而被分配接受希罗达治疗病人的手足综合征发生率升高［5,6］。后来的研究发现，从治疗疗效上来说，卡培他滨并没有超过连续静脉滴注氟尿嘧啶的方式［7］。
在晚期大肠癌治疗的联合方案中，卡培他滨是否可以取代5Fu/CF一直是这几年的研究重点。在2005ASCO大会上Arkenau［8］报告了Ⅲ期研究比较奥沙利铂联合5Fu/CF 的FUFOX方案和奥沙利铂联合卡培他滨的CAPOX方案一线治疗转移性结直肠癌的研究结果两组毒性相似，但CAPOX组手足综合征发生率比较高。从疗效上来说FUFOX组的有效率比CAPOX组高2个百分点(49%对47%)，而中位PFS和中位OS在联合5Fu/LV组均比联合卡培他滨多1个月(分别为8个月对7个月和17.2对16.3)。西班牙TTD组［9］也报道了采用同样的方案来比较联合5Fu/LV或联合卡培他滨的差异:一线治疗晚期或转移性结直肠癌，Ⅲ期研究的初步结果该研究计划入组了348例患者，随机进入奥沙利铂联合5FU持续静脉滴注组(奥沙利铂85 mg/m2 2h，每2周1次；加每周5FU 2 250 mg/m2 civ 48 h)或CapeOx组(卡培他滨1 000 mg/m2每天2次，第1天至第15天，奥沙利铂130 mg/m2 2h，第1天，q3 w)。中期分析可评价疗效两组分别为98例和97例患者，奥沙利铂联合5FU的RR分别为53.6%，而联合卡培他滨只有46.9%。本组实验亦表明：奥沙利铂联合5Fu与联合希罗达治疗晚期大肠癌疗效相似，两组毒副作用均较轻，以后组方案毒副反应较小。且口服希罗达简单方便，相对安全并且无需滴注泵，可以在临床上广泛应用。
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