乌司他丁和抑肽酶对血液保护作用研究
【关键词】 心肺转流术
摘要：目的 观察乌司他丁和抑肽酶对体外循环(CPB)心脏手术的血液保护作用。方法 选择60例风湿性心脏病瓣膜置换术的病人，随机分成3组。乌司他丁组（20例）：给予乌司他丁12000 U/kg，于麻醉诱导后至CPB开始前缓慢静注半量，另半量加入预充液中随转机进入体内；抑肽酶组（20例）：于CPB中一次性给抑肽酶500万单位；对照组（20例）：给予等量生理盐水。结果 与对照组相比，乌司他丁组术后24h胸液量减少33.3% （P＜0.05），抑肽酶组术后24h胸液量减少39.8%（P＜0.05），乌司他丁组与抑肽酶组相比无统计学差别。抑肽酶组有一例发生严重过敏。结论 乌司他丁和抑肽酶均有维持纤溶活性稳定、保护血小板功能，从而减少术中及术后出血。
关键词：心肺转流术，乌司他丁，抑肽酶
The Protection of Ulinastatin and Aprotinin on Blood Fibrinolytic System During Cardiopulmonary Bypass
Abstract: OBJECTIVE To observe the protection of ulinastatin and aprotinin on blood fibrinolytic system during cardiopulmonary bypass . METHODS Sixty patients were divided into three groups: ulinastatin group(n=20) : patients received ulinastatin 6000 IU/kg iv after induction of anesthesia and another 6000 IU/kg was added into the priming solution ; aprotinin group(n=20) : patients received aprotinin 2×10 KIU in pump prime ; control group(n=20) : patients received equal volume of normal saline . RESULTS As compared with the control group , there were significant decrease in 24-hours chest tube drainage in ulinastatin group (33.3% reduction) , and 39.8% reduction in 24-hours chest tube drainage in aprotinin group. CONCLUSION Ulinastatin and aprotinin are effective in stabilizing fibrinolytic system and preserving platelet function during CPB ,leading to less postoperative blood loss .
Key words：cardiopulmonary bypass；ulinastatin；aprotinin
体外循环（CPB）作为非生理过程可导致纤溶系统激活和血小板功能异常，引起出、凝血机制严重紊乱。本研究观察乌司他丁与抑肽酶对CPB心脏手术的血液保护作用及临床疗效。
1 资料与方法
选择60例风湿性心脏病瓣膜置换术的病人随机分成3组。乌司他丁组（U组，20例）：男8例，女12例；年龄25~56岁；体重47~64kg；心功能Ⅱ~Ⅲ级；其中二尖瓣置换术9例，主动脉瓣置换术6例，双瓣置换术5例。抑肽酶组（A组，20例）：男7例，女13例；年龄24~67岁；体重41~71kg；心功能Ⅱ~Ⅲ级；其中二尖瓣置换术9例，主动脉瓣置换术4例，双瓣置换术7例。对照组（C组，20例）：男10例，女10例；年龄31~62岁；体重40~67kg；心功能Ⅱ~Ⅲ级；其中二尖瓣置换术11例，主动脉瓣置换术5例，双瓣置换术4例。
1.1 麻醉方法
术前30分钟肌注吗啡0.2mg/kg，东莨菪碱0.06 mg/kg。入室后，静注依托咪酯0.3 mg/kg，芬太尼8~15μg/kg，潘库溴铵0.1~0.2 mg/kg诱导麻醉，行气管插管。术中静脉芬太尼、潘库溴铵、异丙酚及吸入异氟醚维持麻醉。术中监测末梢氧饱和度、鼻咽温和直肠温。术中心肌保护采用主动脉根部半钾含血停跳液灌注及心肌局部敷冰屑。CPB后，血红蛋白（Hb）浓度低于100 g/L为输血指征。
1.2 给药方法
乌司他丁组：给予乌司他丁12000 U/kg，于麻醉诱导后至CPB开始前缓慢静注半量，另半量加入预充液中随转机进入体内；抑肽酶组：于CPB中一次性给抑肽酶500万单位；对照组：给予等量生理盐水。记录术前、转流中、术毕血小板计数（Plt）和血红蛋白(Hb)浓度，输库血量和术后24h胸液量。
1.3 统计分析
所得数据用±s表示，采用t检验，（P<0.05 ）为有显著性差异。
2 结果
术前、转流中、术毕Plt和Hb浓度见表1。三组病例与术前相比，转流中和术毕Plt和Hb浓度均明显降低；与对照组相比，乌司他丁组和抑肽酶组转流中和术毕Plt和Hb浓度均无统计学差异。
输库血量和术后24h胸液量见表2。与对照组相比，乌司他丁组和抑肽酶组输库血量明显减少。术后24h胸液量：与对照组相比，乌司他丁组减少33.3 %；抑肽酶组减少39.8%。表1 术前、转流中、术毕血小板计数和血红蛋白浓度 （略）表2 三组输库血量和术后24h胸液量的变化（略） 注：与C组比较，※P<0.05
抑肽酶组有3例于CPB开始后5min出现低血压，给予苯肾上腺素200~600μg后好转，CPB后血流动力学平稳；另有1例发生严重低血压并出现全身组织水肿，CPB后给予肾上腺素0.1μg/（kg・min），多巴胺9 μg/(kg・min)维持血流动力学平稳，术后12h好转，术后第4天出ICU。其余两组无过敏发生。
3 结论
近年来，国内外因输库血而感染各种疾病时有报道，心脏手术用血量大，因输库血而感染疾病又成为一大问题。因此，CPB中采取血液保护非常重要。
CPB期间血液与人工心肺机等非生物材料的大面积接触、鼓泡式氧合器血气直接接触以及非生理性灌注均不可避免地激活血小板、损伤血小板表面的膜糖蛋白，从而导致血小板获得性功能损伤，构成了CPB术后异常出血的重要病理基础。CPB过程中缺氧、酸中毒、组织灌注不足等诱因均可经外源性途径引起纤溶激活，纤维蛋白多聚体逐步降解，使切口难以形成凝血或纤维沉着，有抗凝作用的纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP）增多，据报道CPB后出血15%与纤溶有关［1］。
乌司他丁是从人尿中提取的蛋白酶抑制剂，能够同时抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、透明质酸酶、弹性蛋白酶等多种水解酶的活性，能有效地竞争性或非竞争性抑制由CPB的非生理作用引发的一系列酶及炎性介质的释放，保护机体重要器官。乌司他丁的血液保护作用机制为：⑴抑制纤溶酶，进而抑制CPB期间纤溶系统的激活和血小板的活化，维持血小板形态的完整，保护其黏附、聚集等功能。⑵改善血小板花生四烯酸代谢，减少CPB期间TXB2的产生，对抑制血小板释放活性物质、维护血小板正常聚集功能、维护血管正常舒缩功能及内皮细胞完整性具有重要意义［2］。⑶抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ的激活，从而减少了他们在CPB中的大量消耗，维护术后凝血系统的正常功能［3］。本文中乌司他丁组术后输库血量和术后24h胸液量明显少于对照组，提示乌司他丁有血液保护作用，减少术后出血。
抑肽酶是丝氨酸蛋白酶抑制剂，可直接和间接地抑制纤溶酶，减少CPB中因纤溶亢进造成的血小板膜糖蛋白Ib大量水解脱落，使术后血小板黏附手术创面受损血管壁的能力增强，减少创面渗血［4］。
本文中抑肽酶组术后输库血量和术后24h胸液量明显少于对照组，提示抑肽酶对纤溶活动有一定抑制作用并可减少术后出血。
乌司他丁与抑肽酶都有血液保护作用，但抑肽酶制剂来源于牛，过敏发生率较高，本文中有4例发生过敏；乌司他丁制剂来源于人尿，因此过敏发生率较低，价格也相对抑肽酶便宜，同时还有心、肝、肾的保护作用，值得临床推广和使用，特别是有过敏史的危重病人。
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［1］陈良万，薛松．体外循环中纤溶系统的改变及止血芳酸对其的影响［J］．中华胸心血管外科杂志，1996，12：311.
［2］Zaitsu M , Hamasaki Y , Tashiro K ,et al .Ulinastatin, an elastase inhibitor , inhibits the increased mRNA expression of prostagland H2 synthase-type 2 in Kawasaki disease［J］ . J Infect Dis.,2000, 18 : 1101-1109.
［3］Mimura K . Inhibitory effect of Ulinastatin on the alpha-thrombin activation of factors V and Ⅷ［J］. Rinsho Byori , 1992,40: 317-320.
［4］唐胜平．抑肽酶用于减少体外循环下心脏手术失血的进展［M］．国外医学．麻醉学与复苏分册，1996,14:293.
