异丙酚对体外循环肺损伤的保护作用

                     作者：许艳荣,徐凯智,卢家凯,卿恩明

【摘要】  目的研究临床剂量异丙酚对体外循环(Extracorporeal circulation,ECC)氧自由基所致的肺损伤是否有保护作用。方法选择择期30例首次心脏瓣膜置换术患者并随机分为对照组(C组)和异丙酚组(P组)，每组15例。于ECC前(T1)、腔静脉开放5 min(T2)、30 min(T3)、60 min(T4)时测定桡动脉血超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）浓度，胸肺顺应性（Cs）和动态肺顺应性（Cd），呼吸指数(RI)。结果C组Cs、Cd在T2，T3，T4较T1及同时间点的P组明显下降(P<0.05)，C组RI在T2，T3较T1及同时间点的P组明显升高(P<0.05)，T4与T1无明显差异但仍高于P组。C组SOD T2，T3，T4显著低于P组（P<0.05），MDA显著高于P组（P<0.05）。T2，T3，T4两组MDA显著高于T1（P<0.05），但是P组升高的程度不如C组。结论临床剂量的异丙酚可能通过减少ECC氧自由基产生，增加机体清除氧自由基的能力，从而减轻ECC所致的肺脏缺血/再灌注损伤。

【关键词】  异丙酚；体外循环；氧自由基；肺脏；缺血/再灌注损伤

　　Protective Effect of Clinical Dose Propofol on Pulmonary Injury  Induced by Extracorporeal Circulation

　　Abstract: OBJECTIVE To study the protective effect of clinical dose propofol on pulmonary injury induced by extracorporeal circulation(ECC). METHODSThirty patients undergoing cardiac value replacement for the first time were randomly divided into two group: control group (Group C,15 patients ) and propofol group (Group P,15 patients ). Pulmonary thoracic compliance (Cs),dynamic compliance (Cd) and respiratory indexes (RI) were calculated at pre-ECC(T1),5minutes(T2)，30minutes(T3)，60minutes(T4) after vena cava declamping. At the same time points arterial blood samples were taken for determination of SOD, MDA concentrations. RESULTSThere was a significant decrease of Cs and Cd at T2,T3,T4 in the group C as compared with basline values and the values of the group P respectively (P<0.05). The RI of the group C at T2, T3was higher than either their baseline or the values of the group P at the same measure points (P<0.05). Though there was no significant difference between at T4 and T1 in the group C (P<0.05),the values of the group C were higher than those of the group P at T4 (P<0.05). SOD concentration was significantly lower at T2,T3,T4 in the  group C than T1 and the values of the group P respectively. There was a significant increased of MDA concentration at T2,T3,T4 in the group C and the group P than T1, but the values of group P was lower than the group C. CONCLUSIONClinical dose propofol can decrease production of oxygen free radical, and has signifucantly protective effect on the lung against pulmonary I/R injury induced by OFR during ECC.

　　Key words：Propofol；Extracorporeal circulation；Oxygen free radical; Lung；Ischemia/reperfusion injury

　　随着体外循环(Extracorporeal circulation，ECC)技术的进步和对其基础及临床研究的不断深入，大大降低了ECC后患者肺部并发症的发生率，然而肺损伤仍是ECC后常见的并发症［1］，严重者可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和死亡。手术过程中利用药物预防和减轻ECC所致急性肺损伤是临床上常用方法并日益受到人们的重视。ECC过程中肺脏也存在缺血/再灌注损伤，产生大量的氧自由基。近年来研究表明异丙酚是脂溶性，它的组成成分包括γ－生育酚和δ-生育酚，这样显示了明显的抗氧化性，在组织存在损伤的情况下，异丙酚的这种潜在效应对于麻醉药物的选择是重要的。本研究拟通过异丙酚对血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）的影响，探讨异丙酚对ECC肺损伤影响的可能机制。

　　1资料与方法 

　　1.1实验对象和分组

　　随机选择心功能Ⅱ～Ⅲ级(NYHA)、首次择期二尖瓣心脏瓣膜置换术的患者30例，术前无感染性疾病、无慢性肺脏疾患，无肝肾功能异常，未用糖皮质激素及其它影响免疫功能的药物。按随机化原则分为对照组和异丙酚组，每组各15例。所有手术的麻醉、手术及ECC医师均由同一组人员完成。两组患者年龄、性别、体重见表1。

　　1.2麻醉和ECC方法

　　麻醉前半小时肌肉注射东莨菪碱0.3 mg、吗啡0.1～0.2 mg/kg。常规监测心电图（ECG）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SPO2）、脑电双频指数（BIS）、局麻下行桡动脉穿刺置管连续监测有创动脉压、呼吸、体温、尿量等。静脉注射咪唑安定0.2 mg/kg、芬太尼10～20 μg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg进行麻醉诱导。气管插管后行机械通气，均使用Cicero全能麻醉机，间歇正压通气，呼吸频率12次/min，吸/呼比为1∶2，潮气量8～10 ml/kg。麻醉维持：切皮前及劈胸骨前分别静脉注射芬太尼10～20 μg/kg，间断静脉追加维库溴铵。异丙酚组气管插管后靶控输注异丙酚，效应室浓度为3 μg/ml，ECC期间持续输注异丙酚，直至手术结束；对照组用同样的方法输注等量的生理盐水，ECC开始时静脉注射安定0.2 mg/kg。根据BIS值、有创动脉压、心率、患者的反应等综合判断麻醉的深度，间断吸入异氟烷。ECC用Stockert SC体外循环机及膜式氧合器，采用中低温（28℃～32℃），灌注流量2.2～2.6 L/（m2·min），平均动脉压维持在60～80 mm Hg；中度血液稀释（细胞压积20%～24%）。将上下腔静脉阻断时间定为肺缺血时间。ECC开始血压平稳后即用微量泵泵入硝普钠，根据心功能情况给与多巴胺。手术中未使用糖皮质激素和抗炎药物。

　　1.3标本的采集和测定

　　用Cicero全能麻醉机呼吸监测系统动态监测下列参数，包括：潮气量(VT)、气道峰压(Ｐmax)、气道平台压（Plateau）及呼气末气道正压(PEEP)。根据下列计算公式得出胸肺顺应性(Cs)和动态肺顺应性(Cd)。Cs(ml/cmH2O)=VT/(Plateau-PEEP);Cd(ml/cmH2O)= VT/(Pmax-PEEP)；RI=P(A-aDO2)/PaO2; P(A-aDO2)=(PB-PH2O)×FiO2-PaCO2-PaO2；PH2O：室温下饱和水蒸气压，等于47 mm Hg。

　　在ECC前（T1）、腔静脉开放5 min（T2）、30 min（T3）、60 min（T4），记录上述参数。在上述时间点采集桡动脉血1 ml， 用i-STAT自动血气分析仪测定动脉血氧分压(PaO2)及二氧化碳分压(PaCO2)，用HPM 1025 Ａ麻醉气体分析仪同步检测吸入气氧浓度(FiO2)、大气压(PB)，按上述公式计算呼吸指数(RI)。

　　1.4血样采集及实验室指标测定

　　分别于T1、T2、T3、T4，抽取桡动脉血代替肺静脉血离心3000 r/min，8 min采上清液，贮存于-20℃冰箱中待测。采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（SOD）活性、硫代巴比妥酸比色法测定丙二醛（MDA）含量，测试盒购于南京建成生物工程研究所。所有测定指标的理论值=实际测定值×［术前Hct/测定时Hct（%）］，以免血液稀释误差。

　　1.5统计学处理

　　计量资料数据用均数±标准差( ±s )表示，组内比较用配对t检验，组间用独立样本t检验，所有数据均采用SPSS 10.0统计学软件包处理。P<0.05为有显著差异。

　　2结果

　　2.1患者临床资料两组患者年龄、性别、体重、ECC时间和肺缺血时间无显著性差异(P>0.05)，见表1 。表1两组患者一般情况（略）注：组间比较 #P<0.05；组内比较 *P<0.05

　　2.2RI，Cs，Cd的比较两组RI与Cs、Cd三个指标在T1均无显著性差别(P>0.05)。C组Cs、Cd在T2，T3，T4较T1及同时间点的P组明显下降(P<0.05)，C组RI在T2，T3较T1及同时间点的P组明显升高(P<0.05)，T4与T1无明显差异但仍高于P组。见表2。表2两组RI、Cs、Cd的比较（略）注：组间比较 #P<0.05；组内比较 *P<0.05                                                      
　　2.3氧自由基指标的比较SOD、MDA两组间在T1均无显著性差别（P>0.05）。C组SOD T2、T3、T4显著低于P组（P<0.05），MDA显著高于P组（P<0.05）。C组SOD在T2、T3、T4时明显低于T1（P<0.05），P组T2、T3与T1无显著性差别（P>0.05），T4高于T1且有显著性差别（P<0.05）。T2、T3、T4两组MDA显著高于T1（P<0.05），但是P组升高的程度不如C组。见表3。表3两组SOD和MDA的比较（略注：组间比较#P<0.05；组内比较*P<0.05

　　3讨论

　　ECC是一种非生理性循环方式，它对机体的组织和器官有着不同程度的损伤，危害最大的器官就是肺。呼吸指数（RI）作为肺内氧合力的指标，排除了PiO2的影响，较PaO2的结果更可信，且受通气/血流比值、肺弥散功能及通气状况的影响，其变化与肺功能状态明显相关，呼吸指数及肺顺应性的变化与肺功能的状态呈明显相关性［2］，RI愈大说明肺氧合功能愈差，肺顺应性愈小说明肺功能愈差。肺顺应性是反映呼吸力学的指标，可较敏感地反映肺实质的病理改变。ECC后静态和动态肺顺应性下降，与肺功能状态呈相关性，可以作为评价急性肺损伤的另一重要指标。本研究显示，ECC期间对照组患者RI明显增加(P<0.05)，胸肺顺应性明显降低(P<0. 05)，虽在ECC停止后有改善的趋势，但仍然与转机前基础值有明显差异(P<0.05)，这与其他研究结果一致［2］。而ECC中使用异丙酚，其RI、Cs、Cd在转机前后的波动幅度明显减轻，且组内各时间点无显著性差异。为此,我们认为临床剂量的异丙酚可以减少ECC对RI的影响，改善胸肺顺应性，对ECC后肺脏的功能保护有一定的作用。

　　在健康人体内氧自由基是有氧代谢过程的中间物，起着防御微生物侵袭的作用，但缺血/再灌注的组织可产生大量的氧自由基。异丙酚为2,6-二异丙基甲酚，是一种较有效的酚类抗氧化剂，可通过氢原子转移与脂质过氧化基团(LO2·)反应，并形成比较稳定的异丙酚酚氧基团(P-OH·)和脂质氢过氧化物(LOOH)，能与氧自由基结合生成稳定的酚氧自由基，并在临床相关浓度下发挥抗氧化作用［3］，从而打破了氧自由基导致不良后果的主要环节。MDA是脂质过氧化的最终产物，其含量的多少反映了机体内脂质过氧化反应的强弱，间接地反映出细胞损伤的程度。SOD是体内最主要的自由基清除剂，可清除氧自由基终止自由基链锁反应而不造成组织细胞损伤，其含量及活性能反映机体清除氧自由基的能力。异丙酚能清除体内氧自由基，使脂质过氧化反应减弱，从而使MDA产生减少。本研究显示，对照组再灌注后MDA明显升高，SOD则下降，而手术中应用异丙酚，MDA虽然有所增加，但与对照组比较有显著的降低；SOD不但下降不明显反而有上升的趋势，说明异丙酚对肺脏缺血/再灌注损伤有一定的保护作用，与其他研究基本一致［4-5］。另外，异丙酚虽然对MDA减少有一定的限制，但还是可以减少它升高的程度而且还能保持自由基清除剂的活性，这对保持氧自由基的产生清除平衡起到了重要的作用。

　　综上所述，异丙酚对缺血再灌注肺损伤的保护可能是减轻脂质过氧化反应的结果，它通过清除体内的自由基，抑制自由基介导的脂质过氧化反应，从而增强机体的抗氧化能力，降低氧自由基水平，纠正缺血再灌注的过氧化-抗氧化失衡状态，可能是其防止或减轻器官再灌注损伤的重要机制。

【】
  　　［1］Ng CS,Wan S,Yim AP,et al. Pulmonary dysfunction after cardiac surgery ［J］. Chest,2002,121(4):1269-1277.

　　［2］Sigarga G,Sirgel JH,Coleman B,et al. The physiologic meaning of the respiratory index in various type of critical illness［J］. Circulatory Shock,1985,17：179-193.

　　［3］Hans P,Deby G,Deby-Dupont G,et al. Effect of propofol on in vitro lipid peroxidation induced by different free radical generation system: a comparison with vitamin E［J］. J Neurosurg Anesthesiol,1996,8:154-158.

　　［4］宋青，王明军，黄小明,等. 异丙酚对猕猴失血性休克所致再灌注肺损伤的保护作用［J］.中华医学杂志,2002，82（17）：1203-1206.

　　［5］Cao J,Zeng B,Zhou L. The protective effects of early treatment with propofol on endotoxin-induced acute lung injury in rats［J］. Middle East J Anesthesiol,2003,17(3):379-401.