炎性反应与急性肺损伤的关系研究进展

【关键词】  肺脏；损伤；细胞因子；炎性介质;全身炎性反应综合征

　　严重创伤、感染、中毒、体外循环（Extracorporeal circulation,ECC）等常可以引起急性肺损伤（acute lung injury，ALI）。研究认为，ALI的实质是一个炎性反应和毛细血管通透性增加的综合征。各种原因导致的多种炎性细胞激活，引发体内过度或失控性炎性反应，称为全身性炎性反应综合征（SIRS）。多种炎性细胞的激活和一系列炎性介质的释放，造成机体的损伤，同时激活更多的炎性细胞，释放更多的炎性介质或细胞因子，使机体损害信号进一步放大和加强，形成炎症瀑布效应，其中最容易受到损伤的就是肺脏。SIRS现已成为一个研究热点，了解SIRS和ALI的关系有重要意义。本文通过回顾，对几种重要的炎性细胞和炎性因子与ALI的关系作一综述。

　　1  炎性细胞

　　1.1  多形核细胞(PMN) 

　　脓毒血症、手术创伤、缺血再灌注损伤（I/R）及ECC时血液和管道接触均可以引起PMN的激活［1-2］,PMN离开血液进入呼吸道是肺炎症过程的重要特征，中性粒细胞在肺内的聚集和激活被认为是急性肺损伤发生的重要原因［3］。研究发现死于呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的肺微血管内有大量PMN截留，ARDS患者的支气管肺泡灌洗液中有大量PMN。活化的PMN激活补体和许多细胞因子，可进一步激活PMN，从而引起复杂炎性反应的瀑布放大效应。活化的PMN黏附并穿透肺血管内皮细胞后开始脱颗粒，释放髓过氧化氢酶、弹性蛋白酶、乳铁蛋白、氧自由基（OFR）等破坏肺组织，使肺毛细血管通透性增加，导致间质水肿［4］，活化的PMN还可以激活磷脂酶A2（PLA2），产生许多血管活性物质如LTB4、PAF,使肺血管收缩，通透性增加，并进一步促进PMN的黏附。

　　1.2  巨噬细胞 

　　巨噬细胞在肺的防御、免疫方面有重要作用。各种刺激因子作用于机体，首先激活巨噬细胞，释放一系列前炎性细胞因子（PIC），包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、血小板激活因子（PAF）等，PIC进而作用于PMN，血管内皮细胞(VEC)等效应细胞，发生急性肺损伤。研究表明，在ALI或ARDS早期，巨噬细胞可能有启动器样作用，即当机体遭受创伤或感染等多种刺激下，巨噬细胞持续过度激活，分泌大量炎性介质并进一步趋化，激活PMN，促使其在肺泡腔-肺毛细血管内大量聚集并最终引起肺泡损伤和毛细血管通透性增加［5］。

　　1.3  VEC 

　　血管内皮细胞是构成血管通透性的重要屏障。VEC可在炎性因子的作用下释放PAF，前列腺素（PGS），一氧化氮（NO）和IL-8。这些炎性介质可引起VEC收缩，细胞间裂隙形成，血管通透性增加，液体外渗，组织水肿。同时，又可使大量黏附因子表达，吸引中性粒细胞与VEC黏附，并通过细胞间裂隙向组织浸润，进一步释放氧自由基和蛋白水解酶等介质，导致机体损伤。VEC还可合成内皮素－1(ET-1), ET-1是目前所知的最强的血管收缩因子。内皮素水平升高可加剧内脏血管收缩，促进内毒素吸收，导致病理性的肺损伤。

　　2  前炎性反应细胞因子

　　2.1  IL-1 

　　IL-1是由巨噬细胞产生的炎性细胞因子，分为IL-1α,IL-1β和IL-1ra。IL-1β又名淋巴细胞活化因子、前炎性反应细胞因子。在炎性反应的发生发展过程中，IL-1β发挥着重要作用。TNF-α是始动因素，IL-1β则起到协同作用［6-7］。IL-1β可刺激内皮细胞表达IL-8和白细胞黏附因子，IL-8可促进中性粒细胞的跨膜游出［8］。IL-1可激活血管内皮细胞，增加血管通透性，增加炎性介质的释放，诱生或上调血管内皮细胞表达黏附因子，吸引PMN聚集。有研究发现［9］气管内给予重组IL-l及富含IL-l的肉芽组织匀浆可明显增加支气管肺泡灌洗液中PMN的数量；IL-lra可显著减少IL-l气管内滴入引起的灌洗液PMN增加、减轻血浆白蛋白在肺内的漏出和肺水肿形成。Johnston［10］研究发现气管内滴入IL-1后4 h，肺支气管肺泡灌洗液中PMN数目和超氧阴离子含量显著增加。

　　2.2  IL-6 

　　又名B细胞刺激因子，具有广泛生物活性和免疫调节作用。IL-6主要由T细胞，内皮细胞，单核细胞产生，介导了SIRS时肺损伤的急性期反应。当创伤、休克、感染、手术等刺激因素作用于机体时，IL-6可异常增高，异常增高的IL-6可激活补体及C反应蛋白的表达，产生细胞损害，同时可诱导产生黏附因子，还可激活星形胶质细胞、血管内皮细胞，引起淋巴细胞活化，进一步导致炎性反应的加剧。研究表明，IL-6作为炎性细胞分化的主要调节因子，促进激活的巨噬细胞分化和浸润，还可以上调黏附分子和其他细胞因子的表达，从而加强炎性反应［11］。在严重疾病时，IL-6水平增高与死亡率的增加有关。Wans［12］研究认为IL-6可以反应ECC术后炎性反应的程度。

　　2.3  IL-8
 
　　IL-8是第一个被发现的具有化学趋化作用的细胞因子，由多种参予炎性反应的细胞产生，如巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和内皮细胞等［13］，是最强的多形核细胞和T淋巴细胞激活和趋化因子，它的血浆水平被认为是严重组织损伤的标志。大量研究发现，IL-8在炎性反应过程中起着关键性作用。它可激活中性粒细胞多方面的功能，包括外形的改变 ,溶酶体酶的释放、超氧化物的产生和增加，粘附分子的表达。 Aggarwal等认为中性粒细胞肺部浸润的主要趋化因子是IL-8［14］。Amat等研究提示，在ARDS时血清IL-8水平显著升高，而在发病早期的血清IL-8水平可以作为ARDS预后的指标［15］。Laffon等认为IL-8是烟雾吸入造成的急性肺损伤反应中的重要介质［16］。 杨光等通过气管内注射大肠杆菌内毒素复制出家免ALI模型，发现其血浆、肺组织匀浆以及支气管肺泡灌洗液(BALF)中的IL-8水平均显著增高［17］。Modelska等以及Mukaida等均研究发现，抗IL-8预处理可阻断中性粒细胞的肺部浸润，显著降低盐酸、内毒素对血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的损伤［18-19］。

　　2.4  TNF-α 

　　TNF-α主要由单核巨噬细胞，淋巴细胞激活后产生和释放，是一个强有力的炎性介质。TNF-α作用于中性粒细胞，使其发生“呼吸爆发”，产生大量氧自由基，脱颗粒，增强其吞噬能力及白细胞黏附分子的表达［12］。诱导成纤维细胞及血管内皮细胞产生巨噬细胞集落刺激因子，激活其它细胞因子，参予炎性反应全过程。TNF-α是一种重要的炎性细胞因子，在多种细胞类型可诱导化学趋化素和黏附因子的表达［20-21］。TNF-α作用于血管内皮细胞使之表达粘附因子，同时刺激血管内皮细胞分泌IL-8、趋化因子，使血液中中性粒细胞、淋巴细胞及单核-巨噬细胞等与血管内皮细胞粘附，进而迁移和外渗至局部组织，引起炎性反应；刺激中性粒细胞、内皮细胞、单核-巨噬细胞、血小板等进一步释放脂质介质、溶酶体、前列腺素等炎性介质，引起或加重炎性反应。研究发现，TNF-α不仅参予了SIRS，而且直接损害了肺泡表面活性物质（PS）系统［22］。在炎性反应发生发展中，TNF-α起着始动作用［6-7］,静脉注射内毒素后，TNF是最先出现的细胞因子,继TNF的释放，循环中其它细胞因子相继出现［23］ 。在内毒素血症试验中，提前中和TNF的活性可阻断其它细胞因子释放［23］，表明TNF是细胞因子瀑布效应的关键点。

　　2.5  PAF 

　　巨噬细胞、中性粒细胞、血小板等均可在受到刺激后产生释放PAF。PAF是一种以前体形式贮存于细胞膜内的磷脂，亦是一种强效的炎性介质和趋化因子。PAF是很强的血小板诱导剂,激活的血小板可形成血小板聚合物，和白细胞聚集阻塞肺微血管，同时释放大量的TXA2、白三烯及PAF,加重炎性反应；PAF还可诱导中性粒细胞聚集和粘附，增强细胞的趋化性并释放各种炎性因子，还有使平滑肌收缩的作用。PAF还可与内毒素协同作用，促使TNF-α的产生，加重肺损伤。

　　3  OFR

    肺组织产生氧自由基的主要原因是肺部粒细胞聚集和缺血再灌注, OFR包括超氧阴离子、过氧化氢、氢氧根和单线态氧。氧自由基能攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸（PUFA），引起脂质过氧化作用，引起膜的流动性、液态性、通透性改变，导致肺间质及肺泡水肿［24-25］，并形成脂质过氧化物以及新的氧自由基等。氧自由基不但通过生物膜中多不饱和脂肪酸的氧化引起细胞损伤，而且还能通过脂质氢过氧化物的分解产物引起细胞损伤。Quinlan等认为，氧自由基水平升高可以反应ECC后发生ARDS的危险性［26］。

　　4  补体系统
   
　　人体补体系统是由血浆蛋白组成，在炎性反应的早期发挥作用。补体系统通过经典和旁路途径激活，激活后产生大量的过敏毒素C3a、C5a、C4a，促进组胺释放，导致血管通透性增加、血管平滑肌收缩，激活白细胞、内皮细胞等，产生细胞因子前炎性物质和抗炎性物质［27］，造成肺泡毛细血管通透性增加，细胞坏死。其中C3a是强大的血小板聚集剂；C5a刺激中性粒细胞聚集，并与内皮细胞粘附；C3a和C5b-C9(MAC)可激活白细胞和内皮细胞，是炎性损伤的重要因素。

　　5  花生四烯酸代谢产物

    花生四烯酸代谢产物，主要有白三烯(LTB4、LTC4)、血栓素(TXA2、TXB2)和 前列腺素类化合物。TXA2具有强烈的缩血管作用，并促使血小板、粒细胞聚集与脱颗粒反应，诱导多形核白细胞在肺内聚积和渗出，还可直接增加肺血管通透性与肺血管阻力，促使微血栓形成并加重术后组织灌注不良，直接参与急性肺损伤的病理生理过程。白三烯具有强大的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞趋化、聚集作用。前列腺素类化合物(PGE1,PGE2、PGI2)，具有强烈的扩张血管作用，并抑制血小板的聚集。PGI2是强烈的血小板聚集抑制剂，还具有稳定细胞膜，增加局部血流，清除氧自由基的作用，并且通过抑制白细胞介素和肿瘤坏死因子的产生而减少自由基的生成，有维护细胞完整性的功能。TXA2/ PGI2作为一对拮抗物质，在体内处于动态平衡，在维持血管自稳态上起着重要作用，其生物学效应取决于两者之间的平衡关系。

    综上所述，尽管ALI的发病机制尚未完全阐明，但由炎性细胞、细胞因子和炎性介质构成的调节的失控，导致肺内皮细胞与肺泡上皮细胞为主的靶细胞受损已被广泛认同。现在普遍认为ARDS和ALI是相同的病理生理过程，ALI的严重阶段即是ARDS。临床上ARDS仍有较高的死亡率，如何防止ALI成为ARDS以及如何对ARDS进行更有效的，一直是医务工作者探索的目标。现已有一些报道了某些抗炎因子或抗炎药物在肺保护中有较好的效果，应用较多的是皮质激素，现在多数学者主张在ARDS早期及体外循环后短时应用激素;抑肽酶已广泛应用于体外循环的预充；Friedman等使用白细胞抑制剂NPC15669可以减少中性粒细胞黏附因子的表达，从而改善肺功能［28］；Gillinov等在动物实验中发现补体受体-1（SCR-1）可明显抑制补体激活，防止肺水肿的发生,其它包括NO、654-2、FDP及一些中成药等［29］。尽管某些措施的临床效果还有待验证，但却让我们看到了曙光，因此了解各种炎性细胞和介质在ALI的发病中所起的作用和机制，有一定临床意义。

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