微剂量肝素治疗恶性血液病并发弥散性血管内凝血28例疗效观察
【关键词】 肝素
摘要：目的：探讨肝素恶性血液病并发弥散性血管内凝血（DIC）合适的剂量。方法：对55例DIC患者，按原发病、DIC分期、分型随机分为观察组28例和对照组27例。观察组：用微剂量肝素15mg/d分三次静滴，对照组：急性型DIC和亚急性型DIC分别用小剂量肝素90mg/d和48mg/d分三次静滴；两组病例用肝素抗凝治疗3～7d，抗凝期间用凝血时间试管法（CT）进行监测。结果: 观察组有效率60.7%（17/28例），其中急性型DIC有效率为60%（9/15例），明显高于对照组急性型DIC疗效（3/14例，有效率21.4%，p＜0.05,应用微剂量肝素抗凝期间,CT保持在21～27min，无肝素引起的出血倾向加重等肝素副作用。对照组有效率44.4%（12/27例），在小剂量肝素抗凝期间，有5例CT时间达到32～34min并有出血倾向加重等肝素副作用。结论：微剂量肝素是治疗恶性血液病并发的DIC合适的抗凝剂量，对急性型DIC疗效明显高于小剂量肝素，安全性高，不加重出血倾向。
关键词：DIC；恶性血液病；微剂量肝素
Micro-Dose Heparin In the Treatment of 28 Cases Hematologic Malignancies with Dessiminated Intravas cular Coagulation
Abstract:Objective: To explore the proper dose of heparin therapy in hematologic malignancies disease with dessiminated intravascular coagulation (DIC).Method: Fifty-five cases of DIC were divided randomly into two groups (The observed group and the control group)by the type and the period of DIC and primary affection. The micro dose heparin group (The observed group,28 cases);heparin infusion in micro dose (15mg/d).The low-dose heparin group (The control group,27 cases):low dose heparin infusion (90mg/d in acute type of DIC and 48mg/d in subacute type of DIC).Heparin infusion 3～7d in all the cases and observe the clotting time by tube method during the heparin therapy. Result: The observed group 60.7%（17/28 cases）was effective in all the patients while 60%(9/15 cases) was effective in the acute type of DIC ,the effective rate was more higher in acute type of DIC than the control group (3/14 cases,effective rate was 21.4%,p＜0.05） and the clotting time in 21～27 minutes with none haemorrhagic tendency by heparin therapy.The control group 44.4%(12/27 cases) was effective in all the patients,clotting time by tube method in 5 cases was delayed to 32～34 minutes and with haemorrhagic tendency during the heparin therapy .Conclusion: Heparin anti-coagulation.Therapy in hematologic malignancies with DIC,micro-dose of heparin is suitable for acute type of DIC,micro-dose heparin revealed a higher efficacy and safety in comparison with the low-dose heparin with less haemorrhagic tendency.
Key words:DIC;Hematologic malignancies;Micro-dose heparin
DIC是恶性血液病常见的并发症，起病突然，病死率高；应用肝素抗凝治疗是终止DIC病理过程，降低病死率的有效措施之一。为了探索适合恶性血液病并发DIC抗凝治疗合理剂量的肝素，笔者用微剂量肝素（15mg/d）治疗恶性血液病并发DIC 28例，取得较好效果，现报道如下：
1材料与方法
1.1病例选择：1991年6月至2004年12月我院共收治恶性血液病并发DIC 55例，按原发病及DIC分期、分型随机分为微剂量肝素组（观察组）28例和小剂量肝素组（对照组）27例。观察组：男20例，女8例，年龄17～64岁，平均32.4岁,其中≥60岁3例,急性非淋巴细胞白血病(ANLL)18例,急性淋巴细胞白血病（ALL）7例，淋巴瘤3例，中期DIC26例,晚期DIC2例,急性型DIC15例,亚急性型DIC13例.所有患者除皮肤，粘膜瘀点、瘀斑外，有消化道出血者19例，血尿5例，低血压4例，休克3例。对照组：男22例，女5例，年龄19～62岁，平均31.6岁，其中≥60岁2例，ANLL 17例，ALL 7例，淋巴瘤3例，中期DIC 26例，晚期DIC 1例，急性型DIC 14例，亚急性型DIC 13例，所有患者均有皮肤瘀点、瘀斑，16例有消化道出血，7例有血尿，3例有低血压，2例有休克。两组DIC在年龄组、原发病、DIC分期、分型和病情轻重方面较均衡，具有可比性。两组DIC和原发病诊断符合国内标准［1］。
1.2治疗方法：两组DIC在治疗原发病、纠正休克等综合治疗基础上，在输血或补充凝血因子之前，观察组用微剂量肝素15mg/d分三次稀释后缓慢静滴。对照组：急性型DIC和亚急性型DIC分别用小剂量肝素90mg/d和48mg/d分三次稀释后缓慢静滴，疗程长短取决于原发病及DIC治疗效果，在症状改善，出血控制，DIC实验室指标恢复正常后停用肝素抗凝，疗程一般为3～7d，在肝素抗凝期间每4h以试管法凝血时间为监测指标。
1.3疗效评定：按DIC国内疗效标准［1］。
2结果
在观察组28例中，痊愈13例，显效3例，进步1例，有效率60.7%（17/28例）。本组中急性型DIC 15例，有效9例，有效率60%（9/15例）明显高于对照组急性型DIC有效率（3/14例，有效率21.4%，P＜0.05）；所有病例用微剂量肝素抗凝期间，CT均保持在21～27分钟，无肝素引起出血症状加重、血小板减少等副作用。无效11例，其中6例死于严重感染，3例死于急性呼吸功能衰竭，2例死于多脏器功能衰竭，病死率39.3%（11/28例）。对照组27例中，痊愈8例，显效2例，进步2例，有效率44.4%（12/27例）。本组中14例急性型DIC，3例有效，有效率21.4%。在本组无效的15例中，有5例在使用小剂量肝素抗凝3～5d后CT延长至32～34min并伴有出血症状加重倾向，经肝素减量或暂停并给以适量鱼精蛋白后出血症状加重倾向得到控制；在对照组患者中，死于严重感染及急性呼吸功能衰竭各7例，死于多脏器功能衰竭1例，病死率55%。两组DIC分期、分型与疗效结果见表1。
表1两组DIC分期、分型与疗效结果（略）
3讨论
肝素是DIC抗凝治疗常用药物；目前，肝素对内、外科疾病并发DIC抗凝治疗使用的剂量倾向于偏少（80mg/d～200mg/d）甚到主张小剂量（48mg/d～96mg/d）［2］。但是，DIC病因较多，由不同病因并发DIC的病理特点往往有别，因此对DIC抗凝治疗肝素用量的选择，小剂量并非唯一可取的最合适剂量，需要临床进一步研究。肝素抗凝效果与体内抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）水平及血小板数量分别呈现正、负相关，当ATⅢ＜50%或血小板产生具有抗肝素活性血小板第4因子减少时，肝素的抗凝活性明显增强会加重出血。据报道，DIC时血中ATⅢ活性常＜40%～50%，提高肝素浓度几乎不能使活化的部分凝血活酶时间延长，相反会加重出血症状［3］。由于本文病例特点均为恶性血液病并发的中、晚期DIC，原发病及DIC中、晚期常有血小板和凝血因子明显减少等易致出血的因素；因此，笔者对28例恶性血液病并发的DIC给予微剂量肝素抗凝治疗，结果取得较好疗效，有效率达到60.7%，其中15例急性型DIC有效率为60%（9/15例）明显高于对照组急性型DIC疗效（有效3/14例，有效率21.4%，P＜0.05）。在抗凝治疗中未发现肝素所致的出血倾向加重等肝素副作用。
微剂量肝素治疗DIC机理与ATⅢ有关。肝素能增强ATⅢ对凝血酶和Xa等灭活，据推算1uATⅢ灭活Xa的效应相当于灭活1600u凝血酶［4］，有研究表明，DIC时控制DIC，抑制凝血酶作用，肝素剂量6mg/d已足够，控制CT时间在20～30min，肝素浓度不宜＞0.1u/ml，每4h静注肝素4mg可使血药浓度保持在0.01～0.1u/ml，肝素浓度＞0.15u/ml反会抑制ATⅢ，不仅会促进凝血，又易引起出血［5］。因此，微剂量肝素可足以阻断DIC病理性凝血过程，满足DIC抗凝治疗的需要，用于恶性血液病并发的DIC尤其是中、晚期和急性型DIC治疗，既可达到有效抗凝目的，又不会加重出血。
对恶性血液病并发DIC的治疗，除应用微剂量肝素外，应积极治疗原发病。对白血病可予小剂量药物化疗，但化疗不宜强烈以免白血病细胞大量破坏释放促凝物质加重DIC。此外，应补充血小板和凝血因子，伴有感染者应积极控制感染，这对DIC治疗的成败也十分关键。
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［1］张之南，主编.血液病诊断及疗效标准［Ｍ］．第1版．天津：天津技术出版社，1991.152-301．
［2］邝贺龄，主编.内科急症治疗学［Ｍ］.第2版．上海：上海科学技术出版社，1992.230．
［3］王斌，卢兴国，陈朝仕.肝素生物作用的研究进展［Ｊ］.国外医学输血及血液学分册，1986,9(2):117.
［4］刘葛如.抗凝血酶Ⅲ［Ｊ］.国外医学输血及血液学分册，1983,6(2):70.
［5］肝素临床应用专题座谈会纪要［Ｊ］.中华医学杂志，1987，67(6):307.
