全身炎症反应综合征患者胰岛素强化治疗对血清炎症介质的影响

                作者：王弋 许国根 吴锦鸿 赵雪 缪群 陈雯

【关键词】  全身炎症反应综合征：胰岛素强化；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-6；C反应蛋白

    研究全身炎症反应综合征患者（SIRS）施行胰岛素强化治疗对体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等早期炎症介质的影响。方法  68例发生应激性高血糖（血糖超过9.00mmol/L）的SIRS患者，配对后随机分为胰岛素强化治疗组和常规治疗组，分别在治疗前和治疗后第1、2和3天抽取肘静脉血3ml，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆TNF-α与IL-6水平，并测定C-反应蛋白（CRP）变化以评估炎症程度。结果  胰岛素强化治疗显著降低了SIRS患者血清TNF-α、IL-6和CRP水平，与常规治疗组比较差异有显著性，（P＜0.05或P＜0.01＝。结论  胰岛素强化治疗可拮抗SIRS患者高炎症状态，抗炎效应可能是除降血糖、促合成代谢作用之外胰岛素强化治疗又一改善SIRS患者预后的重要机制。

    关键词  全身炎症反应综合征：胰岛素强化治疗；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-6；C反应蛋白

    []  objective  To investigate the effect of intensive insulin therapy on serum levels of tumor necrosis factor-α（TNF-α）, interleukin-6（IL-6） and C reaction Protein（CRP）, all of which reflected the inflammatory status in patients with systemic inflammatory response syndrome（SIRS）. Method  68 patients diagnosed as SIRS were randomly divided into intensive insulin therapy group and control group. 3-ml blood was drown from elbow vein in each patient respectively on before therapy and 1nd, 2nd and  3th days' mornings after their therapy. Enzyme－linked immunoadsorbent assay（ELISA）method was used to determine TNE-α,IL-6 and CRP serum levels. Result  serum levels of TNF-α,IL-6 and CRP in patients received intensive insulin therapy were significantly low than those in patients without therapy（P＜0.05 or P＞0.01＝. Conclusion Intensive insulin therapy can attenuate the systemic inflammatory response to SIRS. The anti－inflammatory actions of insulin, as well as its glycemia controlling effects, might contribute to the improved outcomes of patients with SIRS.

    []  systemic inflammatory response syndrome; intensive insulin therapy; tumor necrosis factor-α;interleukin-6（IL-6）;C reaction protein

    临床资料表明，应激性高血糖与患者的预后不良直接相关[1]，胰岛素强化治疗是近年来危重病人血糖控制的有效措施，对降低病死效果显著[2]，日益受到重视。胰岛素强化治疗在纠正负氮平衡的同时，抗炎效应也可能对危重病人机体反应、保护器官功能有益。本研究通过监测全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome SIRS）患者施行胰岛素强化治疗后血清炎症介质水平的变化，旨在进一步探讨胰岛素强化治疗可能产生的抗炎作用。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料：我院急诊ICU和急诊病房2004年9月～2005年8月，收治符合SIRS诊断[3]的患者68例，其中男32例，女36例，年龄22～65岁，平均（47.3±3.1）岁；原发病为胰泉炎8例，败血症2例，呼吸道感染20例，胆道感染16例，泌尿系感染6例，创伤8例，肠道感染8例。接诊后3次血糖＞9.0mmol/L，平均（18.1±4.6）mmol/L。采用随机配对的原则将患者分为胰岛素强化治疗组与常规治疗组，每组34例。配对条件：①原发病相同；②急性生与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）分值＜10分；③年龄相差＜10岁；④体重相差＜10kg。并追踪观察病情7天，出现脏器功能不全17例。

    1.2  胰岛素强化治疗方案：强化治疗组给予胰岛素持续泵入（滴入），血糖水平控制在4.5～6.5mmol/L；常规治疗组血糖水平控制在12.0mmol/L。两组中每对患者均给予相同的抗菌素和能量支持治疗方案。

    1.3  研究方法：两组患者于治疗前（入院时）和强化治疗后第1、2、3天清晨空腹抽肘静脉血3ml，注入含2%EDTA-Na2的试管中，3000r/min离心30mim，分离血浆密封于玻璃安瓿中，保存于-20℃冰箱中待测。用酶联免疫吸收法（ELISA）检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6），试试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供；同时用7071自动生化分析检测C-反应蛋白（CRP）值。

    1.4  统计学处理：数据用均数±标准差表示，采用SPSS 7.0统计软件进行方差分析和t检验。以P＜0.05认为差异有显著性意义。

    2  结果

    血清NF-α、IL-6和CRP水平变化（见表1―3）：两组患者治疗前测定NF-α、IL-6和CRP血清水平差异无显著性（P＞0.05）。但在治疗后第1、第2和第3天强化治疗组血清NF-α、IL-6和CRP水平较常规治疗组显著下降（P＞0.05或＜0.01＝，而常规治疗组在治疗后第1、第2第3天NF-α、IL-6和CRP水平持续在较高水平，且强化治疗组血清NF-α、IL-6和CRP水平较常规治疗下降趋势提前。 表1  两组SIRS患者不同时间点TNF-α水平变化表2  两组SIRS患者不同时间点IL-6水平变化表3  两组SIRS患者不同时间点CRP水平变化

    3  讨论

    应激性高血糖的发生与感染、创伤等打击后机体呈现的炎症反应同步，是体内应激素作用的结果[4]。业已明确，高血糖的存在增加了感染的机会和感染难以控制，并直接影响到组织的修复和器官功能的恢复[5]。胰岛素强化是控制应激性高血糖简单有效的手段，能在短时间内将行之有效糖降至正常水平；胰岛素作为体内重要的促合成激素，还能够纠正危重病人的高分解状态和负氮平衡，增加骨骼肌重量，并促进损伤组织的修复[6]。上述作用对改善危重病人的预后确实有益，并在临床研究中取得了令人振奋的效果，而且病情越严重效果越显著（监护治疗超过5天的患者死亡率降低10%）[1]，因此有理由推断胰岛素强化治疗除控制血糖和改善代谢外，还可能发挥其他有利于危重病人机体恢复的重要作用。

    机体在感染、创伤等打击后，组织坏死和缺血―再灌注损伤能激活体内单核/巨噬系统，释放以NF-α和IL-6为主的早期炎症介质，启动SIRS。SIRS可进一步诱发急性呼吸窘迫综合症（ARDS）和多器官功能障碍综合症（MODS），是造成患者死亡的重要原因。因此，实施调控患者的这一“高炎状态”可阻止ARDS和MODS的发生[7、8]。研究显示胰岛素在体内具有抗炎效应，如吉抗NF-α、IL-6作用，拮抗巨噬细胞阻滞因子（MTF）作用等等[9]；在对烧伤动物模型施行胰岛素给药以后，可以观察到体内NF-α、IL-6等促炎介质减少，促炎信号通道信号传导和转录激活因子-5（STAT-5）失活，抗炎通路细胞因子信号转导抑制物-3（SOCS-3）活化。本研究结果进一步证实了胰岛素强化治疗对SIRS患者高炎状态的抑制效应。作为反应机炎症状态的敏感指标，CRP在治疗后峰值下降和恢复提前为有效抗炎提供了可靠的证据。

    目前大部分人的观点认为，对危重病人不加选择地使用抗生素治疗对预防MODS的发生并无帮助，但针对SIRS期的高炎状态实施抗炎调控对预后是有益的。虽然没有直接的证据说明危重病人降低炎性细胞因子水平可防止MODS等并发症的发生，但伴随强化治疗而出现的NF-α、IL-6水平下降及强化治疗这一抗炎应本身却极有可能是改善危重病人预后的关键之一。我们以往的研究证明危重病人应激性高血糖的水平与高炎介质水平呈正相关，而胰岛素强化治疗则起到降低血糖与抗炎的双重作用。在后续的研究中，我们将进一步观察胰岛素强化治疗抗炎作用与器官功能改善之间的关系。

    1  Dunham C M, Damiano A M, Wiles CE, et al. Post－traumatic multiple organ dysfunction syndrime-infection is an uncommom antecedent risk factor [J]. Ingury, 2000,26:373-378.

    2  Van－Den－berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intersive insulin therapy in critically ill [J]. N Eng J Med, 2001,345:139-1367.

    3  Bone ND, Roger C. Risk distributions of 519 ICU admission for sepsis according to the definition of SIRS. Chest, 1992,101:1481-1483.

    4  Avignon A, Monnier L. Insulin sensitivity and stress[J].Diabetes Metab, 2001,27(2pt2):233-238.

    5  Sheldon R A, Partridge J C, Ferriero D M, et al. Postischemic hyperglycemia is not protective to the neonatal rat brain[J], Pediatr Res, 2002, 32:489-493.

    6  Madibally S V, Solomon V, Mitchell R N, et al. Influence of insulin therapy on burn wound healing in rats[J]. J Surg Res, 2003,1.9:92-100.

    7  许国根，陈雯，张万光等.全身炎症反应综合征患者致炎因子与抗炎因子的变化及相关性的研究. 急救医学，2001,22（6）：320-321.

    8  林洪远，盛志勇. 全身炎症反应和多器官功能障碍综合征认识的变化与现状[J]. 中国危重病急救医学，2001,13（11）：643-646.

    9  Das U N. Insulin an antiinflammation molecule[J]. Nutrition 2001,17:409-413.