抗精神病药的抗多巴胺能不良反应

【关键词】  抗精神病药；抗多巴胺能；不良反应

　　典型抗精神病药的作用机制就是阻断多巴胺D2受体，在改善阳性精神病症状的同时，也会引起一系列不良反应，本文对此进行了综述。

　　1 急性锥体外系不良反应

　　影响锥体外系不良反应的因素有：（1）阻断多巴胺D2受体的强度越强，锥体外系不良反应越重；（2）抗胆碱能越强，锥体外系不良反应越轻；（3）抗5羟色胺2A（5HT2A）能越强，引起多巴胺脱抑制性释放越多，锥体外系不良反应越轻；（4）抗组胺H1能越强，强化抗胆碱能越强，锥体外系不良反应越轻。

　　急性锥体外系不良反应有3种，急性肌张力障碍出现最早（首剂量后数小时内），静坐不能次之（数日内），药源性巴金森氏征最慢。

　　1.1 急性肌张力障碍           

　　个别肌群的持续痉挛，如眼内肌痉挛，出现同向斜视；颈肌痉挛，出现斜颈；喉肌肌张力障碍，出现窒息，但罕见［1］。急性肌张力障碍常影响情绪，导致害怕［2］、焦虑和惊恐，影响思维，导致影响妄想。

　　1.2 静坐不能            

　　静坐不能发生率随年龄增大而减少，年轻人高达90%，＞65a老年人降至15%［3］。

　　1.2.1 机制           

　　抗精神病药阻断多巴胺D2受体，引起静坐不能。氟西汀通过拟5HT能而激动突触前膜5HT2A受体，从而抑制多巴胺释放，加重这种静坐不能；缺铁可降低D2受体数量和活性，易感抗精神病药引起的静坐不能；心得安阻断突触前膜上的5HT2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，改善静坐不能。脊髓去甲肾上腺素受体超敏也可引起慢性静坐不能。

　　1.2.2 临床表现           

　　轻则象猫抓心一样，情绪不宁，行为无明显改变；重则表现为坐卧不安，反复走动，原地踏步或不断改变体位，以腿部不安宁为主。静坐不能可引起注意集中困难、焦虑、易激惹、情绪不良［4］、药源性抑郁、敌意行为（如攻击、谋杀或自杀［5］），常拒绝服药，精神病恶化等［5］。慢性静坐不能有3种：（1）急性持续性静坐不能，由服药数天内引起的静坐不能迁延而来；（2）迟发性静坐不能，服药数月或数年后才出现的静坐不能，与迟发性运动障碍相重叠；（3）停药性静坐不能，由停药引起的静坐不能。

　　1.2.3 鉴别             

　　（1）腿不安宁综合征：该综合征与服用抗精神病药无关，多数症状仅限于下肢，可伴有针刺、蚁走感、冷感或热感。（2）激越：静坐不能性激越是随抗精神病药物剂量增加而恶化，为非自愿性运动；心理性激越是随抗精神病药物剂量增加而缓解，为自愿性运动［1］。（3）迟发性运动障碍：当手指轻叩时，慢性静坐不能的不安宁运动减轻，而迟发性运动障碍则加重。

　　1.2.4 急性静坐不能的           

　　心得安30～80mg・d-1最有效，但扩张血管，可加重抗精神病药的低血压效应［3］；苯二氮艹[]卓类药物治疗静坐不能也有效，但可加重抗精神病药的镇静效应［3］；安坦治疗若有效，则证明是急性静坐不能。

　　1.2.5 慢性静坐不能的治疗           

　　慢性静坐不能如按急性静坐不能治疗，效果不佳。如按迟发性运动障碍治疗，对迟发性或停药性静坐不能可能有效。有报道氯硝西泮1～3mg・d-1治疗9例迟发性静坐不能有效，其中2例减量后复发，恢复剂量再度缓解。另有报道氯氮平治疗3例慢性难治性静坐不能，剂量分别为150mg・d-1、450mg・d-1和550mg・d-1，随访2a症状明显缓解，社会功能显著改善。

　　1.3 药源性巴金森氏征           

　　抗精神病药阻断多巴胺D2受体，导致肌张力增强，肌纤维交替收缩，导致震颤，肌张力增强还导致运动减少和代谢增强。

　　长期肌张力增强导致肌肉疼痛。震颤常见于双手，表现为手抖。运动减少可引起吞咽困难，唾液下咽困难，表现为流涎；食物下咽困难，表现为进食慢，噎食。舌肌运动减少，可引起构语障碍；呼吸肌运动减少，呼吸道阻塞性疾病者可引起紫绀、气喘等。此外，动作减少还可引起智力迟钝、药源性抑郁、快感缺失、操作和绘画困难等［6］。重则表现为紧张综合征。代谢增强则表现为多汗和面部油脂增加。

　　1.4 治疗           

　　首先选用抗胆碱药，如安坦4mg・d-1・Bid・Po，情急时（如急性肌张力障碍）可用东莨菪碱0.3mg・im。当抗胆碱药不能缓解时，再减少抗精神病药物剂量，如因减少药物剂量而不能控制精神症状，可添加或换用其它抗精神病药物，如氯氮平或奎的平。

　　1.5 抗胆碱药的停用           

　　在维持抗精神病药治疗中，如为中、小剂量，安坦可在用药3mo后试行减药或停药，如出现锥体外系反应，再继续使用。因为抗精神病药长期阻断黑质-纹状体通路上的D2受体，可能导致该受体超敏和向上调节，引起锥体外系不良反应发生。抗精神病药如为大剂量，锥体外系反应不可能完全耐受，故无需试停安坦。

　　2 迟发性运动障碍

　　2.1 机制与表现           

　　长期大剂量使用高效价抗精神病药，因为阻断黑质-纹状体通路上的D2受体功能过强，导致D2受体代偿性超敏和向上调节，引起多巴胺功能相对增强，使某些肌群的肌张力过低，引起不自主的刻板性行为，如舌头不自主地在口中转，不自主地做咀嚼动作，躯干摇晃摆动。

　　2.2 影响因素            

　　（1）老年人：迟发性运动障碍的危险性随年龄增加而升高，典型抗精神病药物用于老年人时，其迟发性运动障碍的发生率是年轻人的10倍［3］。（2）精神状态：当情绪紧张、激动时，中枢单胺（包括多巴胺）能增强，故迟发性运动障碍加重，睡眠时单胺（包括多巴胺）能减退，故迟发性运动障碍消失；（3）阻断D2受体强度：由于阻断多巴胺D2受体强度与后来的超敏强度直接相关，故服药后巴金森氏症的严重度可直接预示后来发生迟发性运动障碍的危险性，而迟发性运动障碍又是引起抑郁和自杀的危险因素［7］，加大抗精神病药剂量能强化D2受体阻断，暂时掩盖迟发性运动障碍症状，减药或停药则弱化D2受体阻断，暴露迟发性运动障碍；（4）抗胆碱能：安坦抗胆碱导致乙酰胆碱不能制衡已超敏的D2受体功能，恶化迟发性运动障碍。

　　2.3 鉴别           

　　（1）静坐不能：迟发性运动障碍在客观上可表现为静坐不能，即多动，但主观上无不安宁感，后者可能与阴性症状较重有关，这种静坐不能被称之为假性静坐不能。（2）兔唇综合征：在抗精神病药治疗后期，出现一种口和咀嚼肌的快速、节律性不自主运动，频度约为5.0Hz，不伴有舌的异常运动，抗胆碱药有效。相反，迟发性运动障碍的咀嚼肌是一种蠕动，运动速度比兔唇综合征慢，性差，可有挺舌运动，抗胆碱药无效［8］。

　　2.4 治疗            

　　（1）去除诱发因素：抗精神病药物减量、停用或换用阻断D2受体弱的抗精神病药物（如奎的平），并停用抗胆碱药（如安坦）；（2）抗组胺药：如非那根75～150mg・d-1・Tid・Po；（3）拟γ氨基丁酸能药：如地西泮7.5～15mg・d-1・Tid・Po，丙戊酸钠0.6～1.2g・d-1・Tid・Po；（4）抗多巴胺D2受体药物：如氟哌啶醇6mg・d-1・Tid・Po，只能掩盖症状，停药后迟发性运动障碍会更重；（5）不典型抗精神病药：氯氮平对舞蹈病样迟发性运动障碍有效；（6）肉毒杆菌毒素局部注射，对局部或部分综合征，如斜颈或向后撞（retrocollis）,每几个月局部注射1次，以麻痹该肌肉，减少不适［3］。

　　3 恶性综合征

　　3.1 病因           
 
　　（1）脱水：脱水的原因有饮水过少、体温过高、激越、长时间对约束的挣扎和碳酸锂引起的多尿；（2）严重锥体外系不良反应：引起严重锥体外系不良反应的因素包括肌内注射用药、快速增量、长效制剂剂量相对过大和停用安坦等；（3）自身素质：以前患过恶性综合征，现有酒中毒，脑器质性综合征和紧张症者。

　　3.2 临床症状            

　　（1）锥体外系反应：包括肌张力升高、震颤和吞咽困难，全身肌张力过度升高导致继发性代谢增加；（2）代谢增加：包括心动过速、大汗和体温升高，高热可伴意识障碍。病程一般为2d～3w，如为长效制剂可长达1mo［9］。

　　3.3 实验室检验           

　　由于肌张力增强，肌肉代谢升高，故血浆肌酸、肌酐和肌酸磷酸激酶升高；横纹肌在肌强直和脱水的双重作用下溶解，故肌红蛋白升高；因躯体处于应激状态，故白细胞升高。

　　3.4 导致死亡原因           

　　（1）肾功能衰竭：在严重肌强直基础上，脱水增加了横纹肌的溶解，溶出的肌红蛋白阻塞肾小管，引起急性肾功能衰竭；（2）肺栓塞：肌强直引起全身固定不动，导致深静脉血栓形成和肺栓塞；（3）吸入性肺炎：肌强直引起吞咽困难，加上意识障碍，可引起吸入性肺炎。

　　3.5

　　3.5.1  对因治疗           

　　应停用抗精神病药和碳酸锂，小心选用部分多巴胺激动剂：溴隐亭7.5～20mg・d-1，金刚烷胺200～300mg・d-1，肌肉松弛剂硝苯呋海因75～200mg・d-1，无效时加用5HT拮抗剂赛庚啶12mg・d-1。

　　3.5.2  对症治疗           

　　高热时应降温和补液；大汗时补液、维持酸碱和电解质平衡；卧床不动应预防感染和褥疮。直到精神状态稳定，生命体征和肌酸磷酸激酶正常后方可出院。

　　有学者主张，如果意识障碍和锥体外系不良反应较轻，且无肌酸磷酸激酶升高者，适用于地西泮和金刚烷胺；如果有明显的意识障碍和肌强直，且有肌酸磷酸激酶升高和高热者，才用溴隐亭和/或硝苯呋海因。

　　3.6  预防           

　　预防脱水，避免长时间约束；预防严重锥体外系不良反应，避免多次肌肉注射和大剂量用药，避免非典型抗精神病药物快速换成典型抗精神病药物；预防恶性综合征因素，对有恶性综合征史者，不宜再用长效制剂。

　　3.7  抗精神病药物的再次应用           

　　恶性综合征缓解后，因精神病未得到彻底的治疗，仍需继续使用抗精神病药物治疗。此时应选择阻断D2受体较弱的药物，如氯氮平或奎的平，并密切监测生命体征和肌酸磷酸激酶浓度，以便及早确认复发。

　　4 高催乳素血症

　　4.1 机制           

　　典型抗精神病药阻断D2受体，引起催乳素脱抑制性释放。当催乳素＞20μg・L时，称为高催乳素血症。当轻、中度高催乳素血症（＜100μg・L)时，可有或没有催乳素不良反应，如有常为闭经，此时催乳素水平与催乳素不良反应无显著关系。当高度高催乳素血症（＞200μg・L）时，均可出现催乳素不良反应［10］。

　　4.2 男女敏感性           

　　应用抗精神病药物治疗后，女性催乳素升高的程度大于男性，这是因为：（1）女性雌激素水平高，而雌激素可强化多巴胺D2受体阻断，从而增加催乳素分泌细胞数量，提高催乳素基因表达水平，促进催乳素分泌；（2）服同样剂量，女性血药浓度比男性高。

　　4.3 情感和生殖相关症状            

　　（1）情感：高催乳素血症抑制了促性腺激素释放激素，部分阻断促性腺激素对性激素的激动，从而降低性激素水平。当降低雌激素水平时，降低5HT能引起抑郁。当降低孕激素水平时，降低γ氨基丁酸能引起焦虑和激惹；（2）乳房：高催乳素血症可引起男性乳房女性化，女性乳房增大、胀痛和溢乳，增加乳癌危险性［10］；（3）生殖：男性高催乳素血症时抑制雄激素而引起精子减少、性欲减退、阳痿和性快感缺失［10］。女性高催乳素血症时抑制雌激素和孕激素而引起月经延迟，甚至闭经和不孕症，导致生殖器萎缩和子宫内膜癌机率增加，并通过抑制雄激素而引起性欲减退。

　　4.4 代谢障碍症状           

　　（1）体重：催乳素增加雌激素与雄激素的比值，从而激动进食中枢，增加进食和体重；（2）骨骼：高催乳素血症通过抑制雌激素和雄激素而降低骨密度，引起骨质疏松症，但通常程度较轻；（3）心脏：雌激素对心脏有保护作用，高催乳素血症通过抑制雌激素而增加女性心脏病的危险性［10］，但较少被证实；（4）血糖：高催乳素血症可引起机体对胰岛素的抵抗，从而升高血糖；（5）水、钠、钾：高催乳素血症可引起水、钠、钾潴留。

　　4.5 治疗           

　　（1）减少典型抗精神病药剂量，或者换成升高催乳素不明显的非典型抗精神病药（如氯氮平、奥氮平或奎的平）［11］，David等将治疗受试者由氟哌啶醇换成奥氮平，结果发现催乳素水平显著降低，高催乳素血症消失。Breier等的研究结果显示，14例用典型抗精神病药的男女有高催乳素血症（平均53.3μg・L），换用氯氮平治疗6w后正常化（12.2μg・L）。（2）使用拟多巴胺能药物，如溴隐亭5.0～7.5mg・d-1可治疗高催乳素血症。溴隐亭是部分多巴胺激动剂。所谓部分多巴胺激动剂，是指激动D2受体性能比多巴胺弱，但比D2阻断剂强。溴隐亭通过部分激动下丘脑-漏斗通路上的D2受体而改善高催乳素血症，但由于是部分激动剂，故恶化精神症状的危险性较小。

　　4.6 治疗结果           

　　当催乳素正常化后，性腺功能恢复（精子增加、排卵和月经），性欲提高，从而提高生育力。有报道典型抗精神病药换成氯氮平或奥氮平后，出现有计划性和无计划性怀孕，而无计划性怀孕导致更多的流产或无计划性生育。如果母亲不能护理婴儿，又无其他人帮助，婴儿可能处于无人照管状态［10］。

　　4.7 非药物原因           

　　如果未服典型抗精神病药或利培酮的患者出现高催乳素血症，应筛选甲状腺机能减退，并通过神经成像排除垂体肿瘤［10］。

　　5 其他

　　5.1 精神运动性兴奋           

　　主要表现为激动、凶狠和冲动，初用高效价药物时常见。故疑与阻断多巴胺D2受体引起的静坐不能有关。

　　5.2 体温下降           

　　阻断多巴胺D2受体有散热效应，抗精神病药有阻断多巴胺D2受体的作用，故有体温降低效应，轻度体温降低并无临床意义［9］。

　　5.3 肠蠕动加快          
 
　　抗精神病药阻断D2受体，肠蠕动加快，以利食物消化。但可能引起善饥和食欲增加，而食欲增加又引起体重增加，但与阻断H1受体相比，阻断D2受体是体重增加的次要因素。

　　5.4 多尿           

　　抗精神病药阻断多巴胺D2受体，一方面轻度抑制抗利尿素分泌，导致尿量增加，继而饮水增多；另一方面增加血管紧张肽Ⅱ的异常释放，引起口渴［12］，继而饮水增加。饮水增加引起低钠血症，后者引起认知障碍和癫痫发作。其中认知障碍表现为警醒、注意和运动性任务操作损害。癫痫发生率为0.5～0.9%，既往有癫痫发作史和快速增量都是癫痫发作的危险因素，减药和加用抗抽搐药可控制这种发作［9］。

　　［1］Hughes DH,Kleepies PM. Treating aggression in the psychiatric emergency service［J］.J Clin Psychiatry,2003,64（4）:10

　　［2］Marder SR.Treatment of schizophrenia with typical antipsychotic drugs［J］.J Clin Psychiatry monograph,1996,14(2):3

　　［3］Wirshing WC.Movement disorders associated with neuroleptic treatment［J］.J Clin Psychiatry,2001,62（21）:15

　　［4］Kane JM,Tamminga CA, Schooler NR,et al. Choosing among old and new antipsychotics［J］.J Clin Psychiatry,1996,57:427

　　［5］Casey DE. Effects of clozapine therapy in schizophrenic individuals at rick for tardive dyskinesia［J］.J Clin Psychiatry,1998,59（3）:31

　　［6］Stip E.Memory impairment in schizophrenia: perspectives from psychopathology and pharmacotherapy［J］.Can J Psychiatry,1996,41（2）:27

　　［7］Meltzer HY.Suicidality and clozapine［J］.J Clin Psychiatry monograph,1996,14(2):13

　　［8］Sethi S,Bhargava SC. Clozapineinduced rabbit syndrome［J］.J Clin Psychiatry,2003,64(2):219

　　［9］Arana GW.An overview of side effects caused by typical antipsychotics［J］.J Clin Psychiatry,2000,61（8）:5

　　［10］Wirshing DA,Pierre JM, Erhart SM,et al. Understanding the new and evolving profile of adverse drug effects in schizophrenia［J］.Psychiat Clin North Am,2003,26(1):165

　　［11］Green AI,Canuso CM,Brenner MJ, et al. Detection and management of comorbidity in patiengts with schizophrenia［J］.Psychiat Clin North Am,2003,26(1):115

　　［12］Mintgomery JH,Tekell JL. Adjunctive quetiapine treatment of the polydipsia, intermittent hyponatremia, and psychosis syndrome:a case report［J］.J Clin Psychiatry,2003,64(3):339