肝移植术后受体ICU真菌感染的临床分析

          作者：季学闻，吕毅，马锋，于良，刘昌，仵正

【关键词】  肝移植；真菌感染；危险因素

   【Abstract】 AIM: To study the fungal spectrum and high risk factors associated with fungal infection in the intensive care unit （ICU） after orthotopic liver transplantation (OLTx). METHODS: One hundred and two consecutive OLTx in 100 recipients performed from November 2000 to January 2006 were included in the study. Their presurgical, surgical and postsurgical variables were retrospectively evaluated using multivariate logistic regression model to identify the significant risk factors. RESULTS: The mean ICU stay was 11.0 d (7-23 d). Out of the 102 OLTx, 16 (16％) developed 29 positive cultures in our ICU and the mean time interval from transplantation to the development of fungal infection was 11.8 d (6-18 d). The most common pathogen was Candida albicans (75％) and the common primary sites were the lungs (73%) and blood (19%). The risk factors for fungal infections included preoperative UNOS status, postoperative detained central venous catheter and other infective complications. CONCLUSION: Fungal infections are a major complication in ICU following OLTx, with Candida albicans being the most common pathogen. Surveillance for the high risk factors and earlier antifungal prophylactic treatment is the key to decrease the incidence of postoperative fungal infections.

   【Keywords】 liver transplantation; fungal infection; risk factors

   【摘要】 目的：探讨导致原位肝移植术后重症监护病房（ICU）真菌感染的病原学特征和临床高危因素. 方法：回顾我院200011/200601施行的102例次原位肝移植临床资料，对可能导致术后真菌感染的围手术期相关因素进行分析，筛选临床高危因素. 结果：肝移植术后平均ICU留住时间为11.0 d (7～23 d)，其间真菌感染的发病率为16％（16/102），平均发病时间为术后11.8 d（6～18 d）. 主要致病菌为白色念珠菌，约占75％，发生部位以肺部（73％）和血液（19％）多见. 多因素Logistic回归分析显示术前UNOS评分、术后中心静脉导管留置时间以及术后细菌、病毒等其他感染是诱发肝移植术后受体真菌感染的高危因素. 结论：真菌感染是发生于肝移植术后ICU内重要并发症. 白色念珠菌是最常见的致病菌. 针对以上高危因素及早采取合理、有效的防治措施是减少ICU真菌感染的关键.

   【关键词】 肝移植；真菌感染；危险因素

   0引言

   侵袭性真菌感染（invasive fungal infection）是发生于原位肝移植术后早期一种常见的后果严重的并发症. 其起病隐匿，常缺乏临床表现，临床诊断极为困难. 本文通过回顾我院102例次原位肝移植临床资料，初步探讨了发生于术后重症监护室（ICU）真菌感染的病原学特征及相关危险因素.

   1对象和方法

   1.1对象我院200011/200601实施原位肝移植102例次（100名受体），男性84例,女性16例,平均年龄43.3（12～64）岁. 术前诊断为肝炎后肝硬化65例、肝恶性肿瘤32例、酒精性肝硬化2例、门静脉海绵窦样变性1例，因重度慢性排斥和肝动脉血栓行再次肝移植各1例. 手术操作均为同一移植小组完成，供受体血型均符合输血原则，手术方式为经典原位或背驮式. 所有受体术后均置入ICU病房，免疫抑制方案选择CsA/FK506＋MMF＋MP，常规剂量.

   1.2方法①诊断标准［1］：患者有局部或全身感染的临床症状,抗生素不理想；取相关感染部位的组织或体液(包括血液、痰、尿、胆汁、腹腔引流液、大便和静脉导管)进行真菌培养或病理检查, 凡连续>2 次或>2处培养阳性者,诊断为真菌感染；真菌定殖或皮肤真菌不纳入统计范畴. ② 易感因素的选择：结合［2］，纳入本组分析的因素有性别、年龄、术前发热史、术前UNOS评分、无肝期时限、术后抗生素应用时间、中心静脉导管留置时间、细菌或病毒感染、胆道或血管并发症以及急性排斥反应等.

   统计学处理：所有的资料均采用SPSS 10.0统计软件包分析. 应用logistic回归进行单因素和多因素分析. P<0.05为有统计学意义.

   2结果

   2.1真菌感染的病原菌种类及分布部位本组102例次肝移植ICU平均滞留时间为11.0 d (7～23 d)，16例（16％，16/102）出现29次感染. 真菌感染平均起病时间为术后11.8 d（6～18 d），其主要的致病菌为白色念珠菌75％（12/16），其他依次为热带念珠菌19％（3/16）、隐球菌6%（1/16）和曲霉菌6%（1/16）. 感染部位主要为肺部（19/26，73％）和血液（5/26，19％），腹腔和泌尿系统少见（均为1/26，4％）.

   2.2真菌感染的单因素分析单因素分析患者年龄、性别、术前UNOS评分、术前发热史、术中无肝期、术后抗生素使用时间、中心静脉插管时间、胆道或血管并发症、细菌或病毒等其他感染以及急性排斥反应等10种因素对术后真菌感染的影响（表1）.表1与真菌感染相关的危险因子的单因素分析

   2.3真菌感染的多因素分析应用Logistic逐步回归分析显示, 肝移植术后ICU内真菌感染的发生与以下3种因素，即术前UNOS评分、术后深静脉插管时间以及术后细菌、病毒等其他致病菌引发的感染密切相关（表2）.表2与术后真菌感染相关的危险因子的logistic多因素分析

   2.4真菌感染的转归本组肝移植术后真菌感染16例，均给予氟康唑（fluconazole，200 mg/d，静脉滴注）治疗.结果有12例治愈，2例好转，2例未愈.本组ICU期间共有8例死亡，但均与真菌感染无直接相关.

   3讨论

   侵袭性真菌感染常发生于肝移植术后13 d内［3］，是一种潜在的极其凶险的并发症. 肝移植术后由于不可避免地应用免疫抑制剂，尽管临床上普遍预防性地应用强力抗真菌药物，但ICU内真菌感染率仍居高不下：文献报道发病率为5％～48％，病死率高达50％～80％［4］. 鉴于真菌感染是一种机遇性感染，因此明确其流行病学特征，及早消除致病条件，去除发病危险因素是防治肝移植术后真菌感染的关键.

   3.1真菌感染的致病菌特点本资料显示，ICU内16例真菌感染者中12例致病菌为白色念珠菌，感染率为75%，提示白色念珠菌是肝移植术后主要致病菌株. 感染主要集中于肺部（73％）和血液（19％），这可能与ICU期间胃管、气管插管等多种侵入性导管使呼吸道粘膜屏障开放，为寄生于口咽部和肠道的白色念珠菌的侵入创造了条件密切相关［5］. 我们还注意到，真菌感染发病时间多为术后11.8 d（6～18 d），与［6］报道的一致，这可能与机会性致病菌有3～7 d潜伏期以及临床预防性使用抗真菌药延迟了真菌的发病时间有关. 本组还有1例为曲霉菌感染，发生于肺部. Torbenson等［7］认为曲霉菌感染虽少，但比较棘手，往往致命，应特别予以重视.

   3.2真菌感染的高危因素本研究对可能影响肝移植术后真菌感染的10个危险因素进行多因素分析，结果提示术前UNOS评分、术后深静脉插管时间和术后细菌及病毒等其他感染是导致真菌感染的3个高危因素.

   受体术前原发疾病病情较严重者，多伴有大量胸腹水、严重的低蛋白血症、凝血功能障碍或肝性昏迷等严重削弱了受体免疫力，使机体直接暴露于机会性致病菌的侵袭［8］，故极易诱发机会性真菌菌株的侵袭. 在本组资料中，受体术前UNOS评分为Ⅰ~Ⅱ级者共37例，结果术后发生真菌感染有12例，感染率高达32%，而UNOS评分为Ⅲ~Ⅳ级者感染率仅为8%. 结果提示，术前UNOS分级每增高1级，术后发生真感染的几率将至少增大3倍（OR=3.338）.

   肝移植术后ICU期间各种有创性操作及其侵入性导管的放置，特别是中心静脉插管是条件性致病菌最重要的入侵途径. Cueto等［9］认为中心静脉导管放置若超过48～72 h，与其相关的感染几率将至少增大4倍，且随着时间的延长风险成倍增高. 而本组资料显示，中心静脉插管时间若超过7d，则真菌感染的几率可增至约24倍（OR=23.864）. 有鉴于此，我们认为术后中心静脉插管时间最好不宜超过7 d，以尽早恢复机体皮肤粘膜屏障密闭性，切断医源性入侵通道是预防真菌感染的关键.

   此外，侵袭性真菌感染往往是伴随着肝移植术后细菌、病毒等非真菌性感染性并发症的出现而发生的. 本组结果表明，移植术后出现细菌、病毒等机会性感染，一旦迁延不愈，真菌感染往往难以避免，较无其他感染者相比，其致病几率可增至23倍（OR=22.721）. 我们认为，其原因可能为：①金黄色葡萄球菌（SA）,巨细胞病毒（CMV）和人类疱疹病毒（HHV6）等机会性致病菌的感染则进一步削弱了机体本已脆弱的防御功能［10］；② 针对细菌、病毒等感染，长时间、大剂量的广谱抗生素的使用不仅抑制了体内敏感细菌，同时降低了机体网状内皮系统的功能而导致机体免疫力下降［3］，致使未被抑制的细菌以及真菌趁机大量繁殖.

   综上所述，真菌感染是肝移植术后ICU内重要的并发症，常发生于术后2 wk左右，发病率极高. 白色念珠菌是临床最常见的致病菌，在病原菌不明的真菌感染早期可应用抗白色念珠菌治疗，同时尽快行真菌培养以明确致病菌，有的放矢. 针对以上高危因素，采取切实有效的预防措施，包括术前积极改善患者病情，消除潜在的感染源，术后尽量缩短深静脉插管时间，以及积极预防和控制细菌、病毒等其他机会性感染，对降低真菌感染的发病率，提高肝移植手术成功率都有重要的意义.

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