肺癌相关性贫血研究近况

【摘要】  贫血是肺癌患者常见的合并症。对肺癌患者的生活质量及生存率产生影响，加重肿瘤细胞乏氧。可引起肿瘤细胞在基因水平发生改变，诱导侵袭性表型的产生，进而造成肿瘤耐药和进展。中医认为与脾肾亏虚有关。目前临床主要应用两种方法纠正贫血，输血及应用rhEPO，但都有其局限性。临床观察表明中西医结合提高肺癌患者生活质量，减轻贫血有着较好的效果，在临床中有一定的优势。

【关键词】  肺癌 贫血 虚劳 虚损 血虚 中西医结合 综述

　肺癌每年新发病例接近120万［1］。近半个世纪以来，肺癌的发病率和死亡率呈迅速上升趋势，到20世纪末，肺癌已占恶性肿瘤死亡的首位。贫血是癌症的常见并发症。欧洲癌症贫血调查(European Cancer Anemia Survey，ECAS)对15367例欧洲肿瘤患者进行了研究，以血红蛋白<12 g/dL为诊断标准，在各种实体瘤中，妇科肿瘤贫血的发生率最高为81%，其次为肺癌77%［2］。由于铂类药物的广泛应用，肺癌中贫血的发生率逐渐增高，而贫血与肺癌患者疲乏、生活质量下降相关，并能引起或加重肿瘤细胞乏氧从而影响肺癌治疗疗效，导致患者生存期下降。

　　1     贫血对肿瘤及治疗的影响
        　 
　　正常组织的氧耗与供给平衡，而肿瘤组织的氧耗大于供给［3］。Kelleher等［4］证实了贫血性乏氧的存在，发现随着血红蛋白(Hb)的降低，肿瘤组织的氧分压显著下降，当Hb从14.   5 g/dL下降至9.   5 g/dL时，组织乏氧(PO2<2.   5 mmHg)的发生率从21%升高到76%。

　　1.   1     对肿瘤的影响     在乏氧状态下，肿瘤细胞可以发生基因组的点突变、基因扩增、染色体异常以及多倍体形成，其结果是基因组的不稳定性增加，新的基因突变体形成，进而引起蛋白质组的改变，结果在选择压力的作用下肿瘤的侵袭性增强，导致肿瘤进展［5］。乏氧还可以引起血管生成增加以及细胞信号传导途径的激活，这些同样可以促进肿瘤的存活和侵袭转移［6］。而肿瘤进展后，进一步加重肿瘤的乏氧，这就形成了一个恶性循环。

　　1.   2     对治疗的影响     近年来的研究表明贫血导致肿瘤细胞乏氧，乏氧可以引起DNA修复酶表达增加，MDR表达增加，从而使肿瘤对放射线、某些类型的化疗药物以及光动力学治疗产生抗拒［7］，导致对放、化疗产生耐受，影响肿瘤治疗的疗效［8］。

　　2     贫血对肺癌患者生活质量、生存率的影响
        　　
　　贫血能明显地降低患者的生活质量，导致头晕、疲劳、呼吸困难、压抑、食欲减退、消化不良、皮温降低，甚至可引起肺水肿和心力衰竭等［9］。由福克斯癌症中心(Fox Chase CancerCenter，FCCC)学者进行的一项Ⅱ期多中心的临床研究［10］也显示肺癌化疗第3、4周期时，贫血与生活质量下降呈正相关(P<0.   05)。
        　　
　　由于贫血可引起肿瘤组织的贫血性乏氧，而乏氧影响放化疗的疗效，降低生存期，所以贫血可能是影响肿瘤患者生存率的独立预后因素之一［11?13］。

　　3     肺癌引起贫血的发病机制
           
　　继发于肺癌的贫血较为复杂，有关研究表明与下列因素有关：(1)肺癌病变是一根本原因。通过对骨髓的直接侵犯或转移，破坏造血细胞，抑制造血功能，控制未成熟细胞释放的屏障，使外周Hb、RBC减少［14］。(2)癌组织大量繁殖，造成造血原料叶酸等缺乏，致RBC生成困难［15］；肿瘤细胞恶性增殖使正常细胞减少，导致贫血。(3)化疗药物抑制骨髓造血，使RBC产生困难，机制是红细胞生成素产生受阻，幼红细胞增殖受抑制［16］。特别是化疗药物中的铂类，可能损害人体肾小管细胞，从而导致内源性促红细胞生成素(epoetin，EPO)减少［17］。(4)（老年人多发）老年人尤其是男性，性腺萎缩，睾丸酮分泌不足，使红细胞生成素减少。(5)长时间咯血造成慢性失血引起的失血性贫血以及食欲减退，摄入不足，造成营养不良同时肿瘤生长消耗体内的营养物质等引起的贫血。
        　　
　　中医辨证属“虚劳”，“虚损”，“血虚”范畴。气血亏虚是本病之本，脾肾亏虚是重要的病机。

　　4     肺癌贫血的

　　4.   1     目前临床主要应用两种方法纠正贫血，输血及应用rhEPO，其次还包括补充铁剂     输血能迅速减轻或纠正贫血，是对症治疗的主要措施，但输血可能发生严重的输血反应，增加肝炎、梅毒、艾滋病毒感染的机会，长期多次输血有引起铁负荷过重或出现继发性血色病之虑，应尽量少输血。因此应用rhEPO便成为目前治疗癌症及放、化疗相关性贫血的主要方法［18］。补充rhEPO可以加速放、化疗所抑制的骨髓红细胞系造血功能的恢复，亦可直接补充继发于放、化疗肾损害所致的内源性促红细胞生成素的相对不足，符合生理治疗的概念。临床研究证明，rhEPO的应用可以显著降低输血需求量，提高血红蛋白浓度，改善患者生活质量。另外，中药对贫血的治疗也有一定的作用。现临床研究证实有下列几组中成药对肺癌相关性贫血的治疗有效：(1)健脾益肾，补气生血。实验研究证实［19］，健脾益肾颗粒不但能促进骨髓有核细胞分裂，保护造血干细胞，而且能通过提高细胞免疫，抑制肿瘤细胞增殖和转移，补充营养物质和微量元素等多种途径而发挥生血作用。(2)补肾助阳，益气养血。实验研究证实［20］参附注射液对放化疗引起的肺癌患者贫血有一定改善作用，并且能使KPS评分明显提高，可能是预防实体瘤放化疗副作用的一种有效药物。

　　4.   2     肺癌贫血治疗的展望     大量的肿瘤临床和实验研究已证明，中医药在肿瘤的防治和康复中具有重要的作用。临床观察表明［21］，生脉注射液联合健择加顺铂治疗晚期NSCLC能提高患者生存质量，减轻化疗后的骨髓抑制，预防感染，对肝功能有一定的保护作用。中西医结合提高肺癌患者生活质量，减轻贫血有着较好的效果，在临床治疗中有一定的优势。但目前这种优势未能得到很好的发挥，分析原因可能在于：(1)在治疗过程中，研究者多是根据个人经验试探性参与治疗；(2)缺乏前瞻性大样本调查资料；(3)治疗过程中存在局限。

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