冠心病中医辨证分型与内皮损伤、炎症反应及血小板活化的相关性研究

                    作者：龙卫平 石磊 韦爱欢 杨坚毅

【摘要】  【目的】通过观察冠心病各中医证型患者在血管假性血友病因子（vWF）、高敏 C 反应蛋白（hs?CRP）、P?选择素（CD62P）等方面的差异，研究冠心病中医证型与内皮损伤、炎症反应、血小板活化的关系。【方法】将冠心病患者186例分为心血瘀阻型、痰阻心脉型、心肾阴虚型、气阴两虚型及阳气虚衰型，另选正常对照组30例，检测各组血中 vWF、hs?CRP、CD62P水平。【结果】冠心病各中医证型患者血中vWF水平均高于正常对照组（P＜0.05或P＜0.01），但各证型间比较差异无显著性意义（P＞0.05）；冠心病各中医证型CD62P水平比较，阳气虚衰型显著高于心血瘀阻型、痰阻心脉型、心肾阴虚型及气阴两虚型（P＜0.05或P＜0.01）；各中医证型中阳气虚衰型患者hs?CRP水平显著高于心血瘀阻型、痰阻心脉型、心肾阴虚型、气阴两虚（P＜0.05或P＜0.01）；各中医证型中阳气虚衰型患者hs?CRP异常率最高（73.3%），经卡方检验，与心血瘀阻型、痰阻心脉型、心肾阴虚型、气阴两虚型比较有显著性差异（P＜0.05或P＜0.01）。【结论】冠心病各中医证型内皮损伤比较差异无显著性意义，炎症反应及血小板活化与阳气虚衰证型关系最为密切。

【关键词】  冠状动脉疾病/中医病机； 内皮损伤； 炎症反应； 血小板活化

    内皮损伤、炎症反应及血小板活化是冠心病发生的关键环节。本研究选取临床常见的冠心病中医辨证分型及反映内皮损伤、炎症反应及血小板活化的客观实验室指标，探讨两者之间的相关性，从而为中医药防治冠心病提供理论依据。现将结果报道如下。

    1  研究资料

    1.1  研究对象  选自2005年1月至2006年12月广西中医学院第三附属柳州市中医院心内科门诊和住院的冠心病患者186例，其中心绞痛149例，心律失常20例，急性心肌梗塞9例，陈旧性心肌梗塞8例；其中80例患者经行冠状动脉造影证实有冠状动脉狭窄病变。冠脉造影（采用Jud kin?s法)显示左前降支、回旋支及右冠脉3支血管中至少1支血管病变的狭窄≥50%。另选取广西中医学院第三附属医院柳州市中医院心内科门诊健康体检者30例为正常对照组。

    1.2  西医诊断标准  符合1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织（WHO）临床命名标准联合专题组提出的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》中有关冠心病的诊断。

    1.3  中医辨证标准  参照《中药新药临床研究指导原则》［1］及临床实际情况，辨证为：（1）心血瘀阻型：胸部刺痛、绞痛，固定不移，痛引肩背或臂内侧，胸闷，心悸不宁，唇舌紫暗，脉细涩；（2）痰阻心脉型：胸闷如窒而痛，或痛引肩背，气短喘促，体胖多痰，身体困重，舌苔浊腻，脉滑；（3）心肾阴虚：胸闷胸痛，心悸盗汗，心烦不寐，腰膝酸软，头晕耳鸣，舌红少津，脉沉细数；（4）气阴两虚型：胸闷隐痛，时作时止，心悸气短，倦怠懒言，头晕，失眠多梦，舌红少苔，脉弱而细数；（5）阳气虚衰型：胸闷气短，甚则胸痛彻背，心悸汗出，畏寒，肢冷，下肢浮肿，腰酸无力，面色苍白，唇甲淡白或青紫暗，脉细或沉细欲绝。凡具有胸痛、胸闷主症之一，其他症具有2项及舌脉支持者，即可诊断。

    1.4  纳入标准  符合WHO缺血性心脏病诊断标准并经中医辨证，证型较单纯者为首选对象，两型并见，但有一主型者为次选对象。

    1.5  排除标准  所有患者均排除心肌炎、心肌病、心内膜炎、风湿性心脏病，结缔组织病、肿瘤、肝硬化、近期手术或创伤，及急慢性感染、肝肾功能异常者；急性白血病、急性脑血管意外、肺动脉高压、支气管哮喘、vWF德氏病；近1周内服用阿斯匹林、潘生丁等影响血小板药物及他汀类降脂药者；中医辨证两型兼见无主次之分或三型并见证型复杂者不入选。

    2  研究方法

    2.1  冠心病危险因素调查  对受试对象进行统一冠心病主要危险因素的问卷调查（包括年龄、性别、吸烟史以及高血压、糖尿病、高脂血症等病史）；对已戒烟超过10年以上者列入未吸烟者中；一般体检包括身高、体质量和血压的测量等。体质量指数（ρA,BMI）：ρA,BMI=m体质量/h2身高（?·m-2）。各中医证型的性别、年龄、体质量指数及高血压、糖尿病史及吸烟史等冠心病主要危险因素比较，差异均无显著性意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。表1  各中医证型组冠心病危险因素比较

    2.2  实验室指标测定  高敏C反应蛋白（hs?CRP）采用免疫透射浊度法，使用芬兰ORION公司药盒及日本HITACHI7170型全自动生化分析仪进行测定。根据30例正常对照组 hs?CRP 的检测结果，中位数 0.15 mg/L，95%可信区间在0.03～1.95mg/L，故本研究以＞1.95mg/L为 hs?CRP升高，≤1.95mg/L为正常。

    P选择素（CD62P）采用流式细胞术检测方法，使用美国 BD 公司 FASSCclibur 流式细胞仪，藻红蛋白（PE）标记小鼠抗人CD62P Ig2a 及 PE 标记小鼠抗人Ig2a试剂（美国 PharMingen 公司产品）检测。

    血管假性血友病因子（vWF）采用酶联免疫吸附（ELISA）双抗体夹心法原理测定，使用 Denley Dragon Wellscan MK2 全自动酶标仪，vWF ELISA 试剂盒由上海太阳生物技术公司提供。

    2.3  统计学方法  计量资料的多组间比较用方差分析。由于 hs?CRP 含量不符合正态分布，以中位数和 5%～95%的区间表示，经对数转换后近似正态分布，进行方差分析比较。计算各中医证型中 hs?CRP水平升高的患者例数，运用卡方检验进行统计分析比较。所有数据均输入电脑，使用 SPSS 10.0统计软件包进行统计分析处理。

    3  结果

    3.1  冠心病各中医证型血中 vWF、CD62P、hs?CRP水平比较  表2结果表明，冠心病各中医证型血中 vWF 水平均高于正常对照组（P＜0.05或P＜0.01），但各型间两两比较均无显著性差异（P＞0.05）。冠心病各中医证型血中 CD62P 水平均高于正常对照组（P＜0.01）。各型间比较，阳气虚衰型显著高于心血瘀阻型、痰阻心脉型、心肾阴虚型及气阴两虚型（P＜0.05或P＜0.01），心血瘀阻型及痰阻心脉型高于心肾阴虚型及气阴两虚型（P＜0.05），而心血瘀阻型与痰阻心脉型之间，心肾阴虚型与气阴两虚型之间差异无显著性意义（P＞0.05）。冠心病各中医证型血中 hs?CRP 水平均高于正常对照组（P＜0.05或P＜0.01）。各型间比较，阳气虚衰型患者 hs?CRP 水平显著高于心血瘀阻型、痰阻心脉型、心肾阴虚型、气阴两虚型（P＜0.05或P＜0.01），其他各组之间两两比较均无显著性差异 （P＞0.05）。表2  冠心病各中医证型血中 vWF、CD62P、hs?CRP 水平比较 ①P＜0.05，②P＜0.01，与正常对照组比较；③P＜0.05，④P＜0.01，与阳气虚衰型比较

    3.2  冠心病各中医证型 hs?CRP 异常率比较  表3结果显示，各中医证型中阳气虚衰型患者hs?CRP异常率最高（73.3%），经卡方检验，与心血瘀阻型、痰阻心脉型、心肾阴虚型、气阴两虚型比较有显著性差异（P＜0.05或P＜0.01）。其他各组两两比较均无显著性差异（P＞0.05）。表3  冠心病各中医证型 hs?CRP 异常率比较  ①P＜0.05，②P＜0.01，与阳气虚衰型比较

    4  讨论

    《金匮要略》谓胸痹之病机为"阳微阴弦"。"阳微阴弦"一是指脉象，一是言病机。脉之寸部属阳，候胸中之病；尺部属阴，候下焦邪实。"阳微"乃上焦阳气不足，胸阳不振；"阴弦"为下焦阴邪有余，冲犯阳位之证。阳虚邪盛，邪正相得，即可发生胸痹之病。故"阳微阴弦"、本虚标实为胸痹基本病机，阳虚在胸痹的发生中起关键作用，胸阳不足可致阴寒阻滞、痰饮阻遏、瘀血痹阻；而痰浊瘀血等阴邪又能损伤阳气，故阳虚亦是胸痹发展至后期的重症。

    医学认为，血清 hs?CRP 的增高是冠心病发生的独立危险因素，而且血清 hs?CRP 检测增加了血总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇预测心脏事件危险性的价值，并独立于肥胖、高血脂、吸烟等其他危险因素，是较敏感的心血管预测因子。有关hs?CRP 与急性冠脉综合征的关系的研究表明［2］，在严重不稳定性心绞痛患者血清 hs?CRP 明显增高，且增高程度与随后发生的心脏事件明显相关。

    vWF主要来自血管内皮细胞，一旦内皮细胞受损，合成和释放 vWF 增加。内皮细胞损伤越严重，则血浆中 vWF 水平越高。vWF具有加速血小板吸附、聚集，介导血小板释放相关因子，干扰纤溶过程，促进血管平滑肌纤维化、动脉粥样斑块及血栓形成，且与疾病的轻重呈正相关。流行病学研究［3］结果显示心肌梗死患者的血浆 vWF 水平高于健康对照组，并且较高的血浆 vWF 水平被认为是心血管疾病的一个高危因素，并被建议作为血管内皮细胞损害的标志物［4-5］。

    CD62P即血小板内α颗粒膜糖蛋白（GMP?140），又称P?选择素（P?selectin），属于粘附分子选择素家族。它主要由血小板、巨噬细胞、活化内皮细胞表达，其生物学功能为介导活化血小板或内皮细胞与中性粒细胞及单核细胞粘附，并在炎症、血栓形成中起重要的作用［5］。

    本研究结果表明，反映内皮损伤的指标 vWF 在冠心病各中医证型中均有升高，与正常对照组比较均有显著性差异（P＜0.05），但各型之间比较无显著性差异，说明在冠心病中医分型的各组中，均存在一定程度的内皮损伤。各型之间无差异，可能与各证型间年龄、性别、体质量指数、血脂、高血压、糖尿病及吸烟史的影响无统计学差异有关。各中医证型 CD62P 水平较正常对照组有显著性增高，心血瘀阻型与痰阻心脉型较心肾阴虚型与气阴两虚型有显著性增高，而以阳气虚衰型最为明显，说明血小板活化在冠心病阳气虚衰证型中程度最高。阳气虚衰型冠心病患者，血清 hs?CRP 水平显著高于其他各型，提示在各证型中，阳气虚衰型的炎症反应最强烈。 hs?CRP 升高率在阳气虚衰型中达73.3%，与其他各型比较均有显著性差异，提示冠心病阳气虚衰型患者未来可能发生冠脉事件的危险性显著高于其他各证型。

    本研究还表明，心肾阴虚型及气阴两虚型患者血小板活化表达最低，与其他各型比较有显著性差异，炎症反应及内皮损伤程度亦相对较低，其原因尚不明确。有研究证明，气虚阴虚为主的冠心病患者，为现代医学中自发性心绞痛或以神经官能症为主的不典型心绞痛患者多见。因病例数较少，有待进一步研究证实。

    综上所述，"阳微"是贯穿整个冠心病病程的主要病机，阳气虚衰为各型发展的最后阶段，危险性最高，故中医上应始终顾护胸阳，不可一味祛邪而伤正。依据中医辨证论治，可进一步研究益气温阳法是否能降低血中 hs?CRP、CD62P、vWF 水平，进而干预内皮损伤、炎症反应及血小板活化等环节，从而提高中医药治疗冠心病的疗效。

【】
  ［1］国家食品药品监督管理局．中药新药临床研究指导原则［S］．北京：医药科技出版社，2002：69-70．

［2］Torzewski J,Torzewski M,Bowyer DE,et al．C?reactive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex in the intima if early atherosclerotic lesions of human coronary arteries［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol,1998,18:1386．

［3］Wiman B．Plasma levels of tissue plasminogen activator/plasminogen activator imhibitor?1 complex and von Willebrand factor are significant risk markers for recurrent myocardial infarction in the Stockholm Heart Epidemiology Program(SHEEP)Study［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(8):2091.

［4］De Meyer CR,Herman AG．Vascular endothelial dysfunction［J］．Prog Cardiovasc Dis,1997,39:325.

［5］Lip G Y H,Blann A． von Willebrand factor:a marker of endothelial dysfunction in vascular disorder［J］．