药源性粒细胞减少症与粒细胞缺乏症研究现状
【关键词】 粒细胞缺乏症
药物不良反应，自十九世纪磺胺药问世以来一直为医学界所关注。药源性血液病约占药物不良反应的10%，药物相关死亡病例数的40%。据WHO药物反应国际监督调查研究中心收集的主要药源性血液病中，粒细胞减少与缺乏约占40%左右[1]。近年来，药源性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症世界各国呈历年递增的趋势。临床上外周血中性粒细胞持续<2×109/L，称为粒细胞减少症（granulocytopenia）, <0.5×109/L，称为粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。根据发病机制的不同，分预期性反应和非预期性反应两大类。本文就国内近年来报道的引起粒细胞减少和缺乏的药物及其致病机制、诊断与情况作一综述。
1 预期性反应致粒细胞减少和缺乏的常见药物
1.1 化疗药物[2，10～13] 各种癌肿的化疗药物均可抑制骨髓的正常造血，由于粒细胞在血液中的半寿期最短，所以骨髓造血受到抑制后，血象异常表现最早的是粒细胞减少。常在化疗的5～12d后出现粒细胞减少或缺乏。常用的化疗药物有：5-Fu、CTX、IFO、DDP、MTX、MMC、ADM、VP-16、HCPT等。当出现粒细胞缺乏时如不及时处理，可引起患者严重感染而死亡，感染一直是肿瘤患者死亡的主要原因之一。程伏林等[2]报告，17.1%化疗的肿瘤患者出现粒细胞缺乏。
1.2 干扰素（interferon） 干扰素具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节作用[3]。现临床上已广泛应于治疗病毒感染、肿瘤及一些其他疾病。干扰素的副作用主要有[4～6]：流感样反应（使用后的2～3d），如发热、不适、寒战及头、关节、肌肉痛等；血液学不良反应；肝功能异常；中枢神经系统中毒等。
干扰素的血液学不良反应有白细胞减少（包括中性粒细胞减少和淋巴细胞减少），血小板减少和贫血，以前两者多见。干扰素引起粒细胞减少的主要机制：是可逆地抑制骨髓造血功能（抑制粒系晚期前体细胞的增殖）及可逆性地阻断粒细胞从骨髓释放，另外可能还有粒细胞凋亡的增强。使用干扰素的前两周，白细胞常迅速减少，用药一周白细胞可减少至40%～60%，而后趋于稳定。也有使用干扰素导致粒细胞缺乏症的报告[7]。
2 非预期性反应致粒细胞减少和缺乏的药物
非预期性反应致粒细胞减少和缺乏，是指特定药物在不同患者中，通过不同的机制，引起外周血中性粒细胞数选择性减少或缺乏为特征的血液学超敏反应。患者对所用药物产生了特应性反应，往往无法预测。多数于用药2～3周内起病，短者数小时，甚至偶有服药后即刻起病者。
2.1 致病药物 近年来国内有关杂志文章报告的药物有：
2.1.1 抗甲状腺药[8] 他巴唑、丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、硫氧嘧啶、甲亢平等。前两种药物是被广泛使用的有效抗甲状腺药物（ATD）。蒋晓真等报告，十年中共收治的380例Graves患者服用ATD期间，发生粒细胞缺乏26例，占6.84%。
2.1.2 抗精神病药[9] 氯氮平、氯丙嗪、奋乃静、泰尔登、三氟拉嗪、氟哌啶嗪等，其中氯氮平引起粒细胞缺乏症的发生率最高，达2%左右[9]。
2.1.3 解热镇痛药[10～13] 安乃近、消炎痛、安痛定、速效伤风胶囊、阿司匹林、氨基比林、安替比林、感冒清、复方感冒灵等。其中以前四种解热镇痛药导致的粒细胞缺乏症占多数。该类药临床上应用广泛且滥用现象严重，因而引起的粒细胞减少及缺乏值得关注。
2.1.4 抗生素及其他抗菌药物[10～13] 氯霉素、β-内酰胺类抗生素的氨苄青霉素和头孢霉素类、万古霉素、阿奇霉素、磷霉素、氟哌酸等；磺胺类药：复方新诺明、磺胺吡啶等；抗结核药：异烟肼、利福平、链霉素等。
2.1. 5 H2受体阻滞剂：西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑[14]等；心血管病药[10～13]：卡托普利、心得安等；抗病毒药物[16] ：阿昔洛韦、双脱氧肌苷、磷甲酸钠、更昔洛韦、三氮唑核苷、利巴韦林等；其它[10～13]：苯妥英钠、普鲁卡因胺、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、卡马西平、扑而敏、波立维等。
2.2 致病机制 非预期性反应致粒细胞减少药物的致病机制，现在尚未完全明了。为什么同样的药物及剂量使一些患者会发生粒细胞缺乏或减少，而另一些患者就不会发生？可能与以下因素有关[1]：①遗传因素不同，如冬眠灵对白种人有选择性的毒性作用；②药物动力学的差异；③骨髓参与药物生物体内转化的酶系统伴有某种先天性或后天性的异常；④患者的营养状况、内分泌状态的差异等。其发病机制一般认为有以下三种：①免疫机制：分为半抗原型、抗原抗体复合物型、蛋白载体型、自身抗体型。以上各型中的抗体，除可破坏各阶段粒细胞外，还可抑制CFU—C的增殖。②骨髓抑制：又称骨髓中毒学说，药物及其代谢产物直接抑制CFU—C的增殖。③混合机制：某些药物导致的粒细胞缺乏症，常为免疫机制和对骨髓抑制联合作用的结果。
2005年12月张树平等：药源性粒细胞减少症与粒细细胞缺乏症研究现状第6期2005年12月河北北方学院学报（医学版）第6期3 粒细胞减少症与缺乏症的诊断与防治
3.1 诊断与鉴别诊断 首先对可能导致粒细胞减少和缺乏的药物在使用时应加强血液学监测。目前血细胞分析仪检验结果有各类白细胞的绝对值报告，使发现、诊断粒细胞减少症和缺乏症变得相对容易，一般相关的检查还有：①粒细胞减少症患者应做肾上腺素激发试验以鉴别真假粒细胞减少。②相关的血液学检查，以排除血液系统的疾病。近期报道的96例粒细胞缺乏症患者，骨髓增生活跃者占32.3%,减低者占45.8%，极度低下者占21.9%。同时伴有反应性单核细胞增多、浆细胞增多（可达20%～40%）亦有报告。③免疫学检查有无粒细胞抗体。
3.2 防治 粒细胞减少症和缺乏症易合并感染，特别是粒细胞缺乏症患者往往合并严重感染，甚至为败血症、脓毒血症而导致死亡。在报道的526例粒细胞缺乏症患者[2,7～12,14,16，17]，绝大部分合并了感染，其中高热381例，占72.43%；上呼吸道感染180例，占34.2%；肺部感染53例，占10.07%；消化道感染22例，占4.18%；皮肤、粘膜及肛周脓肿16例，占3.04；尿路感染12例，占2.28%。败血症74例，占14.07%。血培养分离细菌有：铜绿假单胞菌（15例），肺炎克雷伯氏菌（13例），大肠杆菌（13例），粪链球菌（7例），金黄色葡萄球菌（6例），表皮葡萄球菌（6例），阴沟杆菌（4例）；部分病人还合并真菌感染。
3.2.1 基础治疗和护理 病人一经确诊，停用一切可疑药物；将病人置于无菌的洁净或层流病房，采取严密消毒隔离措施；患者的用具、食物等均需消毒灭菌；加强对病人的皮肤、口腔、肛周、阴道的护理；对疑有细菌感染者，要反复送检咽拭子、血、尿、粪培养加药物敏感试验。
3.2.2 抗生素 提倡抗生素要一步到位，一般用头孢类第三代、氨基糖甙类、喹诺酮类药物，有的作者[11，12，16]建议选其中2～3种抗生素联用，争取早日控制感染；有的作者[18]建议首选亚胺培南（泰能），3～5d，如怀疑耐药球菌感染，换用去甲万古霉素，5～7d如无效改用氨基糖甙类（阿米卡星）或喹诺酮类（左氧氟沙星）。在以上经验性治疗过程中再根据细菌培养和药敏结果调整使用有针对性的抗生素。但预防性使用抗生素不能明显降低化疗所致粒细胞缺乏症患者院内感染发生率。
3.2.3 粒细胞集落刺激因子（G—CSF）[10，16，17，18] G—CSF是一种由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和纤维母细胞产生的细胞因子，化学结构为含有神经氨酸的糖蛋白，相对分子量为1.8～2.2万，是一条含174个氨基酸的多肽，编码基因位于第十七号染色体（17q11-22）。G—CSF的作用为刺激粒—巨噬祖细胞向粒系祖细胞分化和增殖；促进骨髓中的粒系祖细胞向中性粒细胞的增殖、分化和成熟；动员骨髓中的成熟中性粒细胞向外周血释放，并能增强中性粒细胞的吞噬杀菌与趋化功能。人类重组粒细胞集落刺激因子（rhG—CSF）的生产采用DNA重组技术，将G—CSF基因插入大肠杆菌的DNA，由大肠杆菌表达出此种蛋白质。该因子通过与靶细胞的膜受体结合而起作用。病人一经诊断，立即使用rhG—CSF,促使骨髓粒细胞系统造血功能的尽快恢复，可明显缩短粒缺的恢复时间和对感染的防治起关键作用。该细胞因子可预防粒减和粒缺的发生。
3.2.4 地榆生白片[19] 是主要由地榆组成的纯中药制剂，对预防和治疗预期性反应致粒细胞减少药物所致的粒细胞减少和缺乏有效。
3.2.5 防治粒细胞减少和缺乏的一般药物有：利血生、鲨肝醇、VitB4等。在使用足量抗生素的前提下，也可酌情短期使用肾上腺皮质激素。
3.2.6 免疫增强剂 如人体丙种球蛋白因含有不同致病菌的抗体，有利于粒缺期间感染的控制。
3.2.7 粒细胞输注[16，18] 疗效不肯定，且有明显的副作用，应慎用。
3.2.8 治疗基础疾病；病人高热时要正确对症处理，禁用解热镇痛药。
粒细胞缺乏症在无抗生素的时代的死亡率为75%～90%，使用抗生素后降到25%以下，目前使用抗生素和G—CSF之后降到了5%以下（本文收集的526例粒细胞缺乏症的死亡率为4.37%），进步巨大而令人鼓舞。
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