拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效观察

               作者：魏俊峰 张国英 张芸 杨柳絮 

【摘要】  目的：观察拉米夫定乙型肝炎失代偿期肝硬化的疗效。方法：40例乙型肝炎失代偿期肝硬化患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予口服拉米夫定100 mg/d，52 W，对照组不用抗病毒药物。在治疗前、后分别检测肝功能、HBV血清标志物、HBV-DNA、内毒素(ET)、IL-6以及TNF-α水平。结果：拉米夫定可以抑制活动性肝硬化患者病毒复制，改善肝功能，降低ET、IL-6和TNF-α水平,缓解病情。结论：拉米夫定可用于治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化。

【关键词】  拉米夫定;乙型肝炎;肝硬化；失代偿

　　慢性乙型肝炎肝硬化患者，尤其是失代偿期患者中,有活动性病毒复制的患者病死率明显高于无病毒复制的患者。因此，人们试图通过抑制或清除病毒复制使慢性乙型肝炎肝硬化患者的病情得到改善。α-干扰素（INF-α）和拉米夫定是目前公认的抗乙肝病毒的有效药物。但INF-α治疗肝硬化患者可能存在一定的风险，所以，一般不主张其用于治疗失代偿期肝硬化患者。据报道，拉米夫定对HBV相关性失代偿期肝硬化患者有较好的疗效及安全性［1，2］。本科在综合治疗基础上采用拉米夫定治疗失代偿期肝硬化取得较好疗效,报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  对象与方法

　　1.1.1  对象:观察对象为2001年～2006年长治和平传染科住院和门诊患者共40例,根据病史、临床表现、症状、体征、实验室检查确诊为乙型肝炎失代偿期肝硬化。男30例,女10例;年龄25岁～60岁,平均（43.3±13.2）岁。

　　1.1.2  入选标准:所有病例血清HBV-DNA>104拷贝/mL、HBsAg阳性,HBeAg阳性,且无HCV、HDV 感染。全部病例肝功能反复异常,如ALT反复升高,部分病例有轻、中度黄疸,低蛋白血症或有腹水，而且既往无抗病毒治疗史。随机分为治疗组和对照组各20例。两组患者年龄、肝功能指标、Child-Pugh计分差异均无统计学意义。

　　1.2  治疗方法
         
　　两组病例均未使用其它抗病毒药及胸腺肽类制剂。两组均给予一般保肝、利胆、补充白蛋白、抗感染等治疗。治疗前进行血象、肝功能检测。治疗组给予拉米夫定100 mg,口服, 1次/d,疗程52 W。对照组除不用抗病毒药物外，一般治疗与治疗组一致。

　　1.3  观察指标
         
　　治疗期间观察患者症状、体征变化及治疗前、后肝功能常规指标（ALT、ALB、TBil）、HBV血清标志物、HBV-DNA、内毒素(ET)、 IL-6及TNF-α。

　　1.4  疗效评定标准
         
　　临床症状消失或明显好转，体征消失或明显减轻，肝功能各项指标正常，HBV-DNA转阴。

　　1.5  统计学分析
         
　　采用SPSS12.0统计软件进行分析，计量资料以x±s表示，治疗前后两均数比较用t检验,计数资料比较用χ2检验。

　　2  结果

　　2.1  失代偿期肝硬化患者前后肝功能比较
         
　　与治疗前相比，治疗后治疗组和对照组的ALT与TBil均有好转，但两组之间有显著差别。对照组治疗后的ALB水平无变化，而治疗组的ALB水平显著升高，两组之间差异有显著性。结果见表1。

　　表1  两组治疗前后肝功能比较（略）

　　△各组与治疗前比较P<0.05;* 与对照组治疗后比较P<0.05

　　2.2  失代偿性肝硬化患者治疗前后HBV-DNA和HBeAg改变
         
　　治疗52 W后，治疗组血清HBV-DNA阴转率87.5%(35/40)，对照组7.5%(3/40)，两组比较差异有显著性(P<0.01)。治疗结束后，治疗组的HBV-DNA和HBeAg阴转率分别是70.0%(28/40),30.0% (12/40)， 而对照组是15.0%(6/40), 5.0%(2/40)，两组比较差异均有显著性(P<0.01)。

　　2.3.  失代偿期肝硬化患者治疗前后ET、IL-6和TNF-α改变(见表2)

　　表2  两组治疗前后ET、IL-6和TNF-α比较（略）

　　△与各组治疗前比较P<0.05；治疗前后ET、TNF-α及IL-6相比，治疗组明显降低，有显著差异。而对照组无显著差异。

　　3  讨论
         
　　肝硬化主要由慢性乙型肝炎而来。HBV的持续存在和炎症的持续活动是导致活动性肝炎、肝纤维化、肝硬化形成的主要始动原因。目前,乙型肝炎肝硬化主要围绕保肝、利尿、退黄及支持等方面进行治疗,常反复发作,使肝纤维化逐渐加重致肝硬化。并且有资料报道经有效治疗，肝纤维化是可以逆转的，但其治疗的最有效手段是病原治疗。拉米夫定抗病毒作用机制主要是通过直接抑制HBV-DNA聚合酶和掺入病毒DNA链中引起不可逆的DNA链合成终止，从而起到抑制HBV病毒复制的作用。
         
　　本组失代偿性肝硬化患者在常规治疗基础上采用拉米夫定抗病毒治疗,治疗52 W后不仅ALT,TBil,ALB均有明显改善，而且HBeAg转阴率或HBeAg血清转换率,HBV-DNA阴转率均明显提高(P<0.05), 与治疗前和对照组比较差异有显著性。
         
　　由于内毒素与肝病的关系日益受到重视。各种慢性肝炎、肝硬化和重症肝炎患者均伴有不同程度的内毒素血症［３，４］。血液中长期反复的内毒素升高可刺激细胞产生细胞因子，迅速活化不同组织器官的细胞，导致机体代谢、激素水平和神经内分泌的改变，进而造成细胞功能异常和不同器官的进行性衰竭［５］，严重影响患者的预后。 Wang［６］等报道，TNF-α和IL-6 参与肝病的免疫病理反应及炎症反应，导致肝病的发展。于是本实验还检测失代偿性肝硬化患者血清内毒素、TNF-α和IL-6 的水平。结果显示，拉米夫定通过抑制病毒复制，不仅能改善肝功能，减轻肝损伤，而且能减少加重肝损伤的细胞因子如内毒素、TNF-α和IL-6。
         
　　本研究结果提示拉米夫定对活动性乙型肝炎肝硬化具有良好的抗病毒和改善肝功能作用，能有效地阻止甚至逆转肝纤维化，用药方便安全，无严重副作用。但拉米夫定最大的缺点是容易出现变异。总之，拉米夫定治疗早、中期活动性乙型肝炎肝硬化疗效尚满意，但其长期疗效仍有待追踪。

【】
  　　［１］ Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B,et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B ［Ｊ］.Hepatology,2000,31(1):207～210.

　　［２］ Yad FY, Terrault N A, Freise C,et al.Lamivudine treatment is beneficial in patients with severely decompensated cirrhosis and actively replicating hepatitis B infection awaiting liver transplantation: A comparative study using a matched，untreated cohort［Ｊ］.Hepatoloy,2001,34(2):411～416.

　　［３］ Campillo B,Bories PN,Benvenuti C,et al.Serum and urinary nitrate levels in liver cirrhosis: endotoxemia,renal function and hyperdynamic circulation. J Hepatol,1996,25:707～714.

　　［４］ 赵龙凤,王勤英,于俊岩,等. 内毒素对慢性肝病患者白细胞介素2及T细胞亚群的影响.中华传染病杂志,2004,22:263～264.

　　［５］ 唐 虹,刘 群,孙德国.内毒素及内毒素血症治疗研究进展.医学综述,2005,11:109～111.

　　［６］ Wang JY,Wang XL,Liu P.Detection of serum TNF-α,IFN-γ,IL-6 and IL-8 in patients with hepatitis B.World J Gastroenterol,1999,5:38～40.