牛磺酸对肝细胞损伤保护作用的研究进展

【关键词】  牛磺酸；肝细胞损伤；细胞保护；肝硬化

　　牛磺酸又名2-氨基乙磺酸，是一种由含硫氨基酸转化而来的β-氨基酸，游离存在于人体内各种组织，是动物体内含量最为丰富的自由氨基酸。牛磺酸作为名贵中药“牛黄”的有效成分，它具有清热、镇痛、镇静、抗惊厥、抗血小板聚集，抗心率失常、降血压、降血糖、增加免疫力、补胆、保肝解毒、调节血管张力、矫正体内氨基酸失衡等多种药理作用。越来越多的证据表明牛磺酸具有广泛的生物学作用，血液、免疫、生殖系统、视觉功能都需要牛磺酸，它还作为中枢抑制性神经递质调节中枢神经系统。研究发现牛磺酸是通过调节细胞钙稳定、清除氧自由基、抑制膜脂质过氧化、维持细胞渗透压、稳定细胞膜等多种机理发挥作用［1,2］。肝脏是合成牛磺酸的主要场所，也是牛磺酸作用的重要靶器官，牛磺酸对肝脏损伤的保护作用已成为研究热点之一。笔者现就近几年来牛磺酸对肝脏损伤保护作用方面的研究作一综述。

　　1  牛磺酸对肝脏脂质过氧化损伤的保护作用
   
　　肝脏脂质过氧化是肝脏损伤的重要机理，有害物质通过攻击肝组织脂质细胞膜，造成脂质过氧化损伤，从而形成脂质过氧化物，其中较为重要的是丙二醛（MDA）。脂质过氧化不仅把活性氧转化成活性化学剂，而且通过链式或支链反应加大活性氧的作用，引起细胞代谢及功能障碍，甚至引起细胞死亡。脂质过氧化同时消耗超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）。SOD对机体的氧化与抗氧化损伤之间的平衡起至关重要作用，与GSH共同抑制组织氧化损伤。胡锦东［3］等研究发现牛磺酸可拮抗铅引起大鼠肝脂质过氧化损伤，牛磺酸能明显降低染铅大鼠的MDA和GSH含量，而明显恢复SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活力。GSH是动物体内的抗过氧化物剂，但在本实验中染铅大鼠GSH含量明显升高，其原因可能是像金属硫蛋白升高一样，是对铅暴露的一种适应调节或应激性增高，也可能是铅抑制了GSH向蛋白质转化，而牛磺酸能使染铅大鼠GSH含量降低到正常对照组水平，体现了牛磺酸的保护作用。喻道军等［4］实验证实，牛磺酸预处理对镉所致急性肝脏氧化损伤有一定拮抗作用，检测到血清乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性和肝组织GSH含量显著下降，而肝组织GSH-Px的活力显著增高，这说明牛磺酸可减轻急性镉中毒所致的肝脏损伤，缓解镉对抗氧化酶的抑制，避免GSH应激性升高，解除对GSH-Px活性的抑制，但牛磺酸干预组肝脏的MDA含量无显著变化。

　　2  牛磺酸抗肝纤维化的作用
   
　　肝细胞损伤可激活枯否细胞分泌多种细胞因子，连同血小板、肝窦内皮细胞和肝细胞等分泌的多种细胞因子与某些化学介质共同作用于星状细胞（HSC），使其激活，转化为成纤维细胞，通过旁分泌与自分泌作用使HSC增殖，合成并分泌大量的细胞外基质（ECM），同时抑制其降解，在肝间质内大量沉积，形成肝纤维化，而炎症反应是肝纤维化的启动因素。吴高峰等［5］认为，牛磺酸对肝纤维化损伤具有保护作用，其可能通过以下机制防止肝纤维化损伤：①牛磺酸具有保护肝细胞、清除自由基和提高机体抗氧化损伤能力；稳定细胞膜，减少细胞的坏死，从而抑制胶原纤维的增生；②改善肝脏的营养状态和肝脏的微循环；③抑制肝脏线粒体钙内流，避免线粒体损伤，维持肝细胞代谢所需的能量供应，进而改善肝脏的微循环和抑制假小叶的形成，维护肝脏正常结构；④抑制肝纤维化组织Ⅰ、Ⅲ 、Ⅳ型胶原的沉积，降低Ⅰ、Ⅲ前胶原mRNA含量。此外，牛磺酸对肝脏细胞TGF-β1基因表达亦有显著抑制作用。
   
　　牛磺酸能显著减轻四氯化碳（CCl4）所致大鼠肝纤维化程度。韦新等［6,7］研究发现，牛磺酸能显著降低大鼠血清ALT、总胆红素(TBil)、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层粘蛋白(LN)及肝组织MDA水平，明显提高大鼠血清白蛋白(Alb)及肝组织中SOD活性，抑制细胞因子TGF-β1和TNF-α的表达，这些变化表明牛磺酸具有抗肝纤维化和减轻炎症反应作用，其机理可能与抗脂质过氧化有关。梁健等［8］也证实牛磺酸能降低ALT、HA和PCⅢ水平，明显降低TGF-β1的表达，同时提高肝细胞色素P450和细胞色素b5含量，并促使被激活的肝星状细胞凋亡，明显减轻纤维化程度。肝纤维化的本质是多种因素促使肝组织基质成分合成增多，降解减少，过量沉积在肝内引起。Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维是基质主要成分，检测其在肝组织含量是判断肝纤维化程度重要指标。已有研究证实牛磺酸通过降低组织Ⅰ型和Ⅲ型胶原而减轻肝纤维化程度［9,10］。

　　3  牛磺酸对酒精性肝损伤的保护作用
   
　　长期大量饮酒对肝脏功能有损害，除可引起酒精性肝炎和肝硬化外，还容易发生酒精性脂肪肝，此种脂肪肝主要是属于甘油三酯(TG)堆积的类型。刘辉等［11］等实验证实牛磺酸可显著降低TG含量，并通过对大鼠肝脏冰冻切片的量化分析发现，牛磺酸能显著降低大鼠肝脏的损伤程度。袁华华等［12,13］研究发现，牛磺酸可以有效降低酒精性脂肪肝大鼠血清中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、TG和甲状腺激素T4含量，提高大鼠血清中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甲状腺激素T3含量；牛磺酸能使大鼠肝组织中SOD和GSH-Px活性增强，降低MDA含量；病理切片也观察到牛磺酸能够减轻肝的病理损伤程度，表现为牛磺酸干预后大鼠肝细胞脂肪变性数量明显减少，脂肪空泡变性程度明显减轻。以上的生化检测和病理观察结果提示：牛磺酸对酒精脂肪肝病大鼠脂肪代谢有一定的影响，并对饮酒大鼠的肝脏起到一定的保护作用。

　　4  牛磺酸抑制肝细胞凋亡及对肝缺血再灌注损伤的保护作用
   
　　肝脏外科作为多种良、恶性肝胆疾病的有效手段而应用于临床，但术中常需在常温下阻断入肝血流，这势必造成肝脏缺血—再灌注损伤。肝脏的缺血和缺血再灌注损伤不仅能引起肝细胞坏死，还可导致肝细胞凋亡。韦新等［14］发现牛磺酸能显著抑制CCl4诱导的肝细胞凋亡，而抑制细胞凋亡的机制则与增强Bc1-2表达及抑制Bax和TGF-β的表达有关。

   
　　肝细胞内氧自由基(OFR)过量产生及钙离子超载是肝脏缺血—再灌注损伤的两个基本病理机制。牛磺酸作为自由基清除剂在体内可能具有非常重要的生作用。肝缺血再灌注以后，线粒体呼吸功能和氧化磷酸化功能显著降低，引起线粒体脂质过氧化损伤，并可造成线粒体内GSH下降，使线粒体抗氧化系统活性下降；同时可引起线粒体内钙积聚、游离钙浓度明显升高以及镁的丢失。这些结果说明线粒体能量代谢障碍是缺血再灌注损伤的始动环节，而氧自由基是造成损伤的主要因素，牛磺酸对缺血再灌注损伤过程中线粒体损伤的各个环节均起保护作用［15］。
   
　　佟立权等［16］在实验中观察到牛磺酸能明显拮抗兔肝脏缺血—再灌注引起ALT和AST的升高，因为ALT是对肝细胞急性损害程度的重要敏感观察指标，所以ALT升高结果证实，牛磺酸对兔肝脏缺血—再灌注损伤具有明显的保护作用。周乾毅等［17,18］研究发现，糖原含量和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)在牛磺酸药物处理组大鼠肝细胞中的表达明显高于肝缺血再灌注组，肝细胞糖原含量增高预示着肝细胞对缺血再灌注损伤的耐受力增强，PCNA在一定程度上反映肝再生过程中细胞的增殖能力。由此提示牛磺酸对大鼠肝缺血再灌注损伤过程中肝细胞增殖能力具有一定的保护作用。

　　5  结语
   
　　牛磺酸对多种因素引起的肝细胞损伤具有保护作用，并能抑制因药物和缺血再灌注等引起的肝细胞凋亡，但其作用机理尚不十分清楚，牛磺酸对肝损伤保护作用的分子机理仍然是今后研究的热点之一。此外，就目前的研究来看，基础实验研究的比较多，临床应用研究还很少，牛磺酸防治肝脏疾病临床应用方面的研究，仍然任重道远。

【】
  　　［1］ Huxtable RJ. Physiological actions of taurine ［J］. Physiol Rev, 1992, 72(1):101-163.

　　［2］ 董淑英.牛磺酸对心脏作用的研究进展［J］.淮海医药，2005,23(3):258-259.

　　［3］ 胡锦东，高秋华，余灯广，等.牛磺酸对铅脂质过氧化损伤的拮抗作用［J］.职业医学，2004,31(2):38-40.

　　［4］ 喻道军，徐兆发，王雨，等.α-硫辛酸和牛磺酸对急性镉氧化损伤影响的实验研究［J］.中国医学杂志,2005,18(4):199-201.

　　［5］ 吴高峰，胡建民，杨建成.牛磺酸抗肝脏脂质过氧化及肝纤维化的研究进展［J］.实用肝脏病杂志，2006,9(1):61-62.

　　［6］ 韦新，梁健，张锡流，等.牛磺酸对肝纤维化大鼠转化生长因子TGF-β1和肿瘤坏死因子表达的影响［J］.广西医学，2003,25(11):2099-2101.

　　［7］ 韦新，梁健，毛德文，等.牛磺酸对大鼠肝纤维化形成的影响［J］.中国中西医结合消化杂志，2004,12(1):6-7.

　　［8］ 梁健,张锡流，杨光业，等.牛磺酸对大鼠肝纤维化的防治作用及机制的初步观察［J］.四川大学学报：医学版,2005,36(3):365-367.

　　［9］ 张锡流，梁健，杨光业，等.牛磺酸对大鼠肝纤维化组织I型胶原影响的观察［J］.广西医学，2005,27(7):969-970.

　　［10］ 张锡流，梁健，杨光业，等.牛磺酸对大鼠肝纤维化组织Ⅲ型胶原的影响［J］.中国中西医结合消化杂志，2005,13(4):245-246.

　　［11］ 刘辉，金玉兰，周瑞华，等.牛磺酸对大鼠酒精性肝损伤保护作用的研究［J］.中国公共卫生，2003,25(3):290-293.

　　［12］ 袁华华，胡建民，杨建成.牛磺酸对酒精性脂肪肝大鼠脂肪代谢的影响［J］.中国兽医科技，2005,35(9):727-730.

　　［13］ 袁华华，胡建民，蒋燕，等.牛磺酸对大鼠酒精性脂肪肝病的作用研究［J］.黑龙江畜牧兽医，2006(4):78-80.

　　［14］ 韦新,梁健,毛德文,等.牛磺酸对大鼠肝细胞凋亡的作用［J］.广西医学,2004,26(7):945-946.

　　［15］ 汪朝晖，张贤康，缪明永，等.牛磺酸在大鼠缺血再灌注过程中对肝线粒体的保护作用［J］.中西医结合肝病杂志,2002,(12)6:351-357.

　　［16］ 佟立权，乔海泉，周保国，等.牛磺酸对兔肝脏缺血-再灌注损伤保护作用的研究［J］.中国危重病急救医学，2005,17(10):630-631.

　　［17］ 周乾毅，袁新初，张伟，等.牛磺酸对肝缺血再灌注损伤过程中的糖原变化影响［J］.中华综合临床医学杂志，2005,7(5):5-6.

　　［18］ 周乾毅，袁新初，张伟，等.PCNA在牛磺酸对肝缺血再灌注损伤保护作用中的表达［J］.中华综合临床医学杂志，2005,7(5):13-15.