幽门螺杆菌感染与原发性肝细胞癌相关性研究进展

【关键词】  原发性肝癌；幽门螺杆菌；感染 

    幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ，Ｈｐ）感染与一些胃肠道的疾病高度相关，包括十二指肠溃疡、胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织（ＭＡＬＴ）淋巴瘤［１］。Ｈｐ已于１９９４年被列为Ｉ类致癌因子。近年来的研究资料显示，肝癌患者的肝组织中有螺杆菌感染。１６ｓｒＲＮＡ测序证明肝组织中的螺杆菌有９９％的同源性［２，３］，说明Ｈｐ感染与肝脏癌变有关。 
　　１  Ｈｐ感染与肝癌 
　　２００１年，Ｄｅ　Ｍｏｇａｌｈａｅｓ　Ｑｕｅｉｒｏｚ等［４］首次报道从１例肝豆状核变性患者的肝硬化活检标本中成功地分离出了螺杆菌。ＰＣＲ产物序列分析显示该螺杆菌菌株的１６ｓｒＤＮＡ与Ｈｐ的１６ｓｒＤＮＡ有９９.３８％的同源性。经过形态特征、生化反应等鉴定认为该菌株就是Ｈｐ。近来，瑞典学者在用３种不同的Ｈｐ菌株感染Ｃ５７ＢＬ／６小鼠诱发出了肝癌［５］。李宁等［６］选取了３４例原发性肝癌患者的肝癌组织作为实验组，２０例非肝癌手术患者肝组织作为对照组，利用原位杂交技术检测实验组标本螺杆菌属１６ｓｒＲＮＡ－ｍＲＮＡ，实验组有２２例阳性，对照组皆为阴性。刘志肖等［７］采用微粒子酶免分析和ＥＬＩＳＡ法检测原发性肝癌患者的Ｈｐ抗体，结果发现原发性肝癌患者Ｈｐ的感染率分别为６８.２％和４９.３％。宣世英等［８］研究了螺杆菌感染与人类原发性肝癌的相关性，结果发现，实验组６２％（１３／２１）的肝癌组织检出螺杆菌属存在，而对照组（１２例）无１例阳性。肝癌组织中的螺杆菌属１６ｓｒＲＮＡ序列与Ｈｐ的１６ｓｒＲＮＡ序列有９７.８％的同源性。Ｎｉｌｓｓｏｎ等［９］检测了切除的胆管癌及原发性肝癌肿块周围的肝组织，结果发现１６例原发性肝癌组织有１２例螺杆菌１６ｓｒＲＮＡ基因阳性，测序证明Ｈｐ的同源性最高，而对照组的２０例肝转移癌无１例阳性。Ｈｕａｎｇ　Ｙ等［１０］也证明了在肝组织中可观察到Ｈｐ的存在。以上结果说明了原发性肝癌与Ｈｐ感染有一定的相关性。 
　　２  Ｈｐ到达肝脏的途径 
　　Ｈｐ可能经胆道或门静脉两条途径到达肝脏，而且肝内某些环境因素变化如胆汁ｐＨ值的降低等可能有利于Ｈｐ的肝内寄生：第一条途径是通过奥狄氏括约肌逆流至胆道；第二条途径是患者胃肠道内的Ｈｐ通过门静脉循环或淋巴循环到达肝脏，然后进一步排到胆汁中。田雪飞等［１１］从２例实验组小鼠血液标本中检测到Ｈｐ基因，同时观察到Ｈｐ及其所导致的炎症浸润主要分布在血管周围，包括了中央静脉、肝血窦及门管区小动静脉。这种局部沿血管分布的炎性浸润与其它肝脏疾病的炎性浸润有着显著的区别，由此推测Ｈｐ通过损伤的胃黏膜入血，可能是Ｈｐ到达肝脏的重要途径。方驰华等［１２］采用聚合酶链反应检测７０例胆囊结石者胆汁、黏膜和门静脉血Ｈｐ脱氧核糖核酸，结果发现胆道Ｈｐ感染来自十二指肠乳头逆流。 
　　３  Ｈｐ致肝癌的可能机制 
　　３.１  Ｈｐ导致肝细胞酶学变化  
　　Ｈｐ用于人肝肿瘤细胞株ＨｅｐＧ２细胞，使细胞内ＡＬＴ和ＬＤＨ值增高。ＡＬＴ及ＬＤＨ是存在于肝细胞中的主要酶类物质，ＡＬＴ和ＬＤＨ值增高水平反映了肝细胞的受损程度。陈仁等［１３］通过细胞形态学观察、ＤＮＡ电泳、透射电镜、ＭＴＴ实验、酶学检查等证实，Ｈｐ能使正常贴壁生长的ＨｅｐＧ２细胞从梭形逐渐变为圆形并脱落。将不同浓度的Ｈｐ与ＨｅｐＧ２细胞共培养后，细胞内ＡＬＴ和ＬＤＨ值增高。结果表明，Ｈｐ可导致肝细胞内的酶发生变化，导致肝脏病变。 
　　３.２  Ｈｐ分泌的空泡毒素（Ｖａｃｕｏｌａｔｉｎｇ　ｃｙｔｏｘｉｎ，ＶａｃＡ）作用  Ｈｐ分泌的ＶａｃＡ可使细胞发生空泡样变，细胞凋亡，细胞骨架重排等形态学改变，进而导致肝病变。近来研究发现ＶａｃＡ也可导致细胞凋亡，ＶａｃＡ　阳性的Ｈｐ培养上清液作用于胃腺癌上皮细胞ＳＧＣ７９０１后，可使ＳＧＣ７９Ｏ１细胞出现典型的凋亡形态学改变，ＲＴ?ＰＣＲ分析发现，经ＶａｃＡ阳性的Ｈｐ培上清液作用的细胞，ｂｃｌ?２、ｂａｘ和Ｃ?ｍｙｃ等凋亡相关基因ｍＲＮＡ水平上调［１４］。 
　　３.３  细胞毒素相关蛋白（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｎ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｉｔｅｉｎ，　ＣａｇＡ）致肝癌变  ＣａｇＡ+Ｈｐ通过推动细胞周期以及增加内源性增殖相关抗原的表达来引起肝细胞增殖动力学的改变。ｃｙｃｌｉｎＤ１是细胞周期Ｇ１／Ｓ期监控点重要的正向调控因子，ｃｙｃｌｉｎＤ１的作用是使Ｒｂ蛋白磷酸化而导致它与转录因子Ｅ２Ｆ的解离，而发挥Ｅ２Ｆ转录因子的作用，使细胞周期通过Ｇ１限制点进入Ｓ期，导致细胞增生；ＰＣＮＡ是ＤＮＡ多聚酶的一种辅助蛋白，在静止细胞中，其量很少，于Ｇ１晚期开始增加，Ｓ期达到高峰，Ｇ２、Ｍ期明显下降，它的出现与细胞增殖有关，是反映细胞增殖状态，评价肿瘤恶性潜能的主要生物学指标。范学工等［１５］研究发现，ＣａｇＡ+Ｈｐ对ＨｅｐＧ２细胞的ｃｙｃｌｉｎＤ１和ＰＣＮＡｍＲＮＡ的表达有明显的上调作用。ＣａｇＡ+Ｈｐ作用１ｈ后，ＨｅｐＧ２细胞ｃｙｃｌｉｎＤ１　ｍＲＮＡ表达升高，３ｈ达高峰，约为正常的４.０倍；在ＣａｇＡ+Ｈｐ作用３　ｈ后ＨｅｐＧ２细胞ＰＣＮＡｍＲＮＡ表达增加，６ｈ达高峰，约为正常的２.０倍，而ＣａｇＡ－Ｈｐ未显示这一作用；　ＣａｇＡ+Ｈｐ诱导，ＨｅｐＧ２细胞原癌基因ｃｆｏｓ表达增加，促使肝癌发生。张艳等［１６］研究证实了这一点。 
　　３.４  其他机制 
　　Ｈｐ感染继发炎症过程中释放多种细胞因子、自由基及ＮＯ，损伤肝细胞膜，进而导致肝病变；Ｈｐ自身及其代谢产物影响；多种因素协同作用［１７～１９］。张世强等［２０］发现ＨＢｓＡｇ表达阳性者，ＨｐＤＮＡ的阳性率为４１.５％，而ＨＢｓＡｇ表达阴性者的阳性率为０，说明ＨＢｓＡｇ表达阳性与Ｈｐ感染存在一定的联系，有可能ＨＢＶ是肝癌组织Ｈｐ感染的一个有利因素；Ｃｈｍｉｅｌａ等提出细菌通过细菌表面的一些结构被吞噬细胞吞噬并在细胞中存活，然后转移到肝而致病。 
　　４  结语 
　　我国是原发性肝癌的高发区，其死亡率在消化道恶性肿瘤中占第三位，深入研究原发性肝癌发病机制，探讨Ｈｐ感染与原发性肝癌相关性具有重要意义。肝组织内Ｈｐ感染的病原学意义的明确将会为原发性肝癌的诊治提供新的理论依据。 
  
【】 
  　　［１］Ｈｕｎｔ　ＲＨ．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉｔｗｅｎｔｙ　ｙｅａｒｓ　ｏｎ　［Ｊ］．Ｃａｎ　Ｊ　Ｆａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００３，１７，（Ｓｕｐｐｌ）：７Ｂ． 

　　［２］田素芳，熊永炎，余小平，等．胃癌及其有关病变的螺杆菌感染与抑癌表达的相关性研究［Ｊ］．癌症，２００２，２１（９）：９７０－９７３． 

　　［３］陈弈贵，陈玉丽，吴婷，等．螺门杆菌及其ＣａｇＡ因子与胃腺癌的关系［Ｊ］．癌症，２０００，１９（３）：２２６－２２９． 

　　［４］Ｄｅ　Ｍｏｇａｌｈａｓｅｓ，Ｑｕｅｉｒｏｚ　ＤＭ，Ｓａｎｔｏｓ　Ａ．　Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｓｔｒａｉｎ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１，１２１：１０２３－１０２４． 

　　［５］Ｗａｎｇ　Ｘ，Ｗｉｌｌｅｎ　Ｒ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｗｏ?ｙｅａｒ　ｆｏｌｌｏｗ?ｕｐ　ｏｆ　ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｃ５７ＢＬ／６　ａｎｄ　Ｂａｌｂ　ｃＮ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＡＰＭＩＳ，２００３，１１１：５１４－５２２． 

　　［６］李宁，战淑慧，宣世英，等．原发性肝癌组织中螺杆菌感染的研究［Ｊ］．中华流行病学杂志，２００６，２７（１０）：８９４－８９６． 

　　［７］刘志肖，窦亚玲，王巧凤，等．螺杆菌感染与原发性肝癌关系相关性分析［Ｊ］．医学研究通讯，２００５，３４（７）：３６－３７． 

　　［８］宣世英，李宁，施永新，等．螺杆菌感染与原发性肝癌的相关性研究［Ｊ］．中华医学杂志，２００５，８５（６）：３９１－３９５． 

　　［９］Ｎｉｌｓｓｏｎ　ＨＯ，　Ｍｕｌｃｊａｎｄａｎｉ　Ｒ，Ｔｒａｎｂｅｒｇ　ＫＧ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｌｉｖｅｒ　ｓａｍｐｌｅｓ　ｆｒｏｍ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１，１２０（１）：３２３－３２４． 

　　［１０］Ｈｕａｎｇ　Ｙ，Ｆａｎ　ＸＧ，Ｗａｎｇ　ＺＭ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｉｖｅｒ　ｓａｍｐｌｅｓ　ｆｒｏｍ　ｐｓｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐａｔｈｏｌ，２００４，５７（１２）：１２７３－１２７７． 

　　［１１］田雪飞，范学工，黄燕，等．感染幽门螺杆菌小鼠肝组织　ｃｙｃｌｉｎＤ１和ＰＣＮＡ的表达［Ｊ］．世界华人消化杂志，２００６，１４（１４）：１３４１－１３４５． 

　　［１２］方驰华，杨继震，康惠广．胆囊结石胆汁、黏膜、结石幽门螺杆菌与结石核心形成的关系［Ｊ］．世界华人消化杂志，１９９９，７（３）：２３３－２３５． 

　　［１３］陈仁，范学工，黄燕，等．幽门螺杆菌对肝癌细胞ＨｅｐＧ２的体外细胞毒作用［Ｊ］．癌症，２００４，２３（１）：４４－４９． 

　　［１４］Ｆｕｊｉｋａｗａ　Ａ，Ｓｈｉｒａｄａｋａ　Ｄ，Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｃｅ　ｄｉｆｉｃｉｅｎｔ　ｉｎｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｐｅ　Ｚ　ａｒｅ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｔｏｇａｓｔｒｉｃ　ｕｌｃｅｒ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ＶａｃＡｏｆ　Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，２００３，３３（３）：３７５－３８１． 

　　［１５］范学工，张艳，田雪飞，等．幽门螺杆菌对肝细胞系ＨｅｐＧ２　ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１，　ＰＣＮＡ　ｍＲＮＡ表达的影响［Ｊ］．世界华人消化杂志，２００４，１２（１）：９３－９６． 

　　［１６］张艳，范学工，陈仁，等．幽门螺杆菌对人肝细胞系ＨｅｐＧ２原癌基因ｃ?ｆｏｓ表达的影响［Ｊ］．世界人兽共患病杂志，２００４，２０（８）：６９０－６９４． 

　　［１７］胡伏莲，周殿元，贾博琦．幽门螺杆菌感染的基础与临床（Ｍ）．北京：技术出版社，１９９７．３６６－３６９． 

　　［１８］Ｓｕｇａｎｕｍａ　Ｍ，Ｋｕｒｕｓｕ　Ｍ，Ｏｋａｂｅ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１：ａ　ｎｅｗ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｆ　ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ］．Ｃｚｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００１，６１（１７）：６３５６－６３５９． 

　　［１９］Ｓｈｉｂａｙａｍａ　Ｍ，Ｄｏｉ　Ｙ，Ｓｈｉｂａｔａ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｂｙ　ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓ?ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｕｎｄｅｒ　ｓｅｒｕｍ－ｓｔａｒｖｅｄ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００１，６９（５）：３１８１－３１８９． 

　　［２０］张世强，鲍勇，祖茂蘅．幽门螺杆菌感染与原发性肝癌关系的相关性研究［Ｊ］．中国肿瘤临床，２００４，３１（１３）：７６１－７６４．