成人Ⅱ级以上脑胶质瘤术后同步放化疗疗效分析
【摘要】 目的前瞻性研究成人Ⅱ级以上脑胶质瘤患者术后同步放化疗的疗效。 方法1999年9月～2003年5月收治80例成人Ⅱ级以上脑胶质瘤术后患者,随机分成两组，各40例。①单纯放疗组,行单纯放疗,DT50～60 Gy;②同步放化疗组,给予与单纯放疗组相同的放疗方法，同时于DT20 Gy后行同步替尼泊甙(VM?26)联合司莫司汀(Me?CCNU)化疗, 于放疗开始后4～6个月内完成4～6周期化疗。结果术后同步放化疗组1、3、5年生存率分别为85.00%、52.50%、30.00%，优于术后单纯放疗组的62.50%、27.50%、15.00%（χ2=5.07,P=0.024）。按不同病理分级进行比较，Ⅲ级脑胶质瘤同步放化疗的生存率明显优于单纯放疗(χ2=3.96, P=0.047),而Ⅱ级和Ⅳ级脑胶质瘤上述两种疗法的生存率无差异。结论成人Ⅲ级脑胶质瘤患者术后外照射20 Gy后行同步MV方案化疗，预后优于术后单纯放疗；对于Ⅳ级脑胶质瘤患者，其术后化疗方法以及放化疗结合方式仍需要探讨；成人Ⅱ级脑胶质瘤术后可以不必给予放化疗联合。
【关键词】 脑;胶质瘤;放射治疗;化学治疗
Abstract：Objective To prospectively study the survival of adult patients with grade Ⅱ～Ⅳ cerebral gliomas received radiochemotherapy postoperatively. MethodsFrom sept. 1999 to may 2003, 80 adult postoperative patients with grade Ⅱ～Ⅳ cerebral gliomass were treated and divided into two groups randomly,each had 40 cases. One group(RT group) was irradiated with DT50～60 Gy merely and the other (RCT group) combined with chemotherapy(VM?26 and Me?CCNU) after DT20 Gy and 4～6 cycles of chemotherapy were delivered within 4～6 months. ResultsThe 1?, 3?, and 5? year survival rate of patients of RCT group was 85.00%、52.50%、30.00% while the survival rate of RT group was 62.50%、27.50%、15.00%, respectively. The difference of the survival rates between two groups was significant（χ2=5.07,P=0.024）. Based on pathological grades,however,it was suggested that only the patients with grade Ⅲ gliomas of RCT group had better prognosis than ones of RT group (χ2=3.96, P=0.047).The similar results were not found in patients with grade Ⅱ or Ⅳ gliomas. ConclusionGiven concurrent radiochemotherapy postoperatively, the survival could be improved in adult patients with grade Ⅲ gliomas. And the data suggested that VM?26 combined with Me?CCNU should be an effective chemotherapeutic scheme. AS to grade Ⅳ gliomas, more novel chemotherapeutic methods shoud be studied. The patients with grade Ⅱ gliomas needn’t receive chemotherapy besides postoperative radiotherapy.
Key words：Cerebral glioma;Radiotherapy;Chemotherapy
0引言
原发性脑肿瘤中约60%为胶质瘤，脑胶质瘤治疗首选手术，但对于病理分级Ⅱ级以上肿瘤，往往由于难以彻底切除而需要辅助放化疗，以提高疗效。目前，Ⅱ级胶质瘤术后放疗后是否需要联合化疗仍有争论，而Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤大多主张术后放化疗，但术后放疗时机、化疗药物的选择以及放化疗联合方式尚无定论。1999年9月～2003年5月间我院收治Ⅱ级以上脑胶质瘤术后成人患者80例,给予单纯术后放疗或同步放化疗联合治疗,以观察不同病理分级脑胶质瘤术后联合放化疗的疗效。
1资料和方法
1.1入组条件及分组 ①经手术肉眼全切，或部分切除肿瘤者；②术后病理诊断为胶质瘤Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级；③Karnofsky评分≥60分；④年龄18周岁以上；⑤无明显放化疗禁忌证且同意接受放化疗联合治疗；⑥完成全程治疗且资料基本完整；⑦对符合入组条件病例采用信封法，随机分为两组：单放组（单纯放疗组）与联合组（同步放化疗组）。
1.2临床资料 两组共80例患者均经手术治疗,其临床资料见表1，经统计分析两组具有可比性。
表180例患者的一般临床资料（略）
1.3治疗方法 ①单纯放疗组：均于术后2～4周内开始放疗，给予6MV X线局部照射（CT或MRI所示肿瘤病灶水肿区外2～3cm,DT50 Gy后缩至1～2cm）, DT50～60 Gy,25～30次，5～6周，常规分割；②同步放化疗组：术后放疗时机及方法同单纯放疗组。同时，于外照射20 Gy后行同步化疗，方案均为MV,即VM?26(替尼泊甙)200mg/m2,d1～3分3天静滴、Me?CCNU(司莫司汀)100mg/m2,d4～5分两天口服；VM?26每4周重复1次，Me?CCNU每8周重复1次，于放疗开始后4～6个月内完成4～6周期化疗。
1.4随访情况 单纯放疗或同步放化疗后，第1年每3个月随访一次，第2年起每半年随访一次，随访至今。单放组与联合组分别有1例、4例截尾值，总删失率为6.25%。
1.5统计学方法 数据采用SPSS12.0统计软件分析。Kaplan?Meier法生存率，Log?Rank检验差异，其余数据为χ2检验。
2结果
2.1两组病例生存情况 两组总的1、3、5年生存率及中位生存期分别见表2，经Log?Rank检验同步放化疗组生存率明显优于单纯放疗组(χ2=5.07,P=0.024),两组病例生存曲线见图1。
表2两组生存情况（略）
图1两组病例生存曲线（略）
2.2不同病理分级生存情况 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级脑胶质瘤各自的1、3、5年生存率及中位生存期见表3。经Log?Rank检验,Ⅲ级脑胶质瘤同步放化疗的生存率明显优于单纯放疗(χ2=3.96,P=0.047),Ⅱ级、Ⅳ级脑胶质瘤两种疗法的生存率无差异。
表3Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级脑胶质瘤生存率(%)及中位生存期(MST,月)情况（略）
3讨论
原发脑胶质瘤按WHO组织学分级Ⅰ、Ⅱ级为低分级胶质瘤,Ⅲ～Ⅳ级为高分级胶质瘤[1]。毛细胞型或Ⅰ级星形细胞瘤行完全/近全切除后可以不作术后放疗，更不必行化疗。Ⅱ级胶质瘤术后放化疗的研究尚无明确定论，但Eyre等[2]的前瞻性随机研究表明，Ⅱ级胶质瘤术后放化疗与单纯术后放疗比较，并没有显示出生存期上的获益。高分级胶质瘤目前已然趋于常规术后联合放化疗,尤其是胶质母细胞瘤[3]。本文研究的设计为探讨成人Ⅱ级以上胶质瘤的术后放化疗疗效，排除了已有定论的Ⅰ级胶质瘤，同时也排除了未成年患者由于病例数少、放化疗剂量耐受力偏低及化疗周期偏少可能造成的干扰。本文中术后放疗剂量采用国内外常用的DT50～60 Gy，有资料表明[4]，高于60 Gy照射不仅毒性反应较大，甚至生存率反而降低。本文结果显示，成人Ⅱ级以上胶质瘤的术后同步放化疗1、3、5年生存率优于术后单纯放疗，从总体上看术后同步放化疗可以提高生存。若按不同病理分级进行比较，Ⅲ级脑胶质瘤术后同步放化疗的生存率明显优于术后单纯放疗,而对于Ⅱ级、Ⅳ级脑胶质瘤两种疗法的生存率无差异。本文Ⅱ级脑胶质瘤术后放化疗未取得生存改善，与上述Eyre等人的报道一致，提示可能不必给予放化疗联合，或者需进一步寻找更为敏感的药物与方案；本文Ⅳ级脑胶质瘤的术后放化疗疗效未提高可能与所采用的化疗方法有关。Ⅳ级脑胶质瘤（胶质母细胞瘤）是成人最常见的原发脑肿瘤，术后放化疗可提高疗效，但是生存期仍然很短。近年胶质母细胞瘤放化疗的主要进展是EORT2004年发表的放疗联合TMZ（temozolomide）的Ⅲ期研究[5]结果：573例胶质母细胞瘤随机分成标准放疗组与联合组（放疗+放疗中每天TMZ化疗，然后续以最多6周期的TMZ辅助化疗），结果显示中位生存期为联合组15个月、放疗组12个月（P<0.0001），联合组2年生存率为26%、放疗组为8%(P<0.0001)，均有显著差异，放疗组复发患者中65%补救使用TMZ后仍有效果。本文中采用了MV方案，是否因为放化疗结合方式或观察病例数不够、或者仅是由于胶质母细胞瘤对MV方案敏感性差而未能提高疗效，尚需进一步研究。本文中Ⅲ级脑胶质瘤术后同步放化疗后生存率较术后单纯放疗明显提高，疗效较好，原因可能与采用的MV化疗方案、放化疗时机以及足量化疗疗程有关。①VM?26和BCNU联合用药可以显著提高胶质瘤对化疗的敏感性，其机制[6]可能是抑制了MDR?1或P?gp的过度表达。②VM?26系表鬼臼毒的半合成衍生物,作用于DNA 拓扑异构酶Ⅱ,可使细胞阻滞于晚S期或早G2期；Me?CCNU属亚硝脲类,与DNA起烷化作用,能阻止DNA修复,作用于增殖细胞各期及非增殖细胞。临床放疗多使用低LET射线,对S期、非增殖期细胞敏感性差,与Me?CCNU、VM?26之间具有细胞周期时相互补性；放疗后亚致死性和潜在致死性损伤修复均与DNA单链断裂修复相关,而Me?CCNU、VM?26可以抑制这些修复,从而提高放射治疗的生物效应[7]。③脑部照射剂量达20～30 Gy时,血脑屏障开放[4],化疗药物在脑组织内分布可明显增高,放疗后3个月照射区血脑屏障逐渐恢复。本文采用于外照射20 Gy后行同步化疗，并在放疗开始后4～6个月内足量完成4～6周期化疗，使大部分用药处于血脑屏障开放期，以提高疗效，同时避免了先行化疗可能引起的随后的放疗抗拒。综上所述，在高分级脑胶质瘤术后外照射20 Gy后行同步MV方案化疗，并于放疗开始后4～6个月内完成4～6周期化疗，可以取得好于术后单纯放疗预后，尤其是Ⅲ级脑胶质瘤患者；对于Ⅳ级脑胶质瘤患者，其术后化疗方法以及放化疗结合方式仍需要探讨；而Ⅱ级脑胶质瘤术后可以不必给予放化疗联合治疗，或者进一步寻找更为敏感、有效的药物与化疗方案。
【】
［1］Shaw EG, Tatter SB, Lesser GJ, et al. Current Controversies in the radiotherapeutic management of adult low?grade glioma[J]. Semin Oncol, 2004,31(3):653?655.
[2]Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ, et al. A randomized trial of radiotherapy versus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low?grade gliomas: a Southwestern Oncology Group Study[J]. J Neurosurg, 1993,78(3):909?912.
[3]顾科,张军宁.脑胶质瘤放化疗研究进展[J].实用癌症杂志，2005，20（6）：665?667.
[4]秦德兴,墨浩,欧广飞,等.脑胶质母细胞瘤放化疗疗效观察[J].中华肿瘤杂志,2001，23(1):168?169.
[5]Stupp R, Mason WP, Van Den Bent MJ, et al. Concomitant and adjuvant temozolomide(TMZ) and radiotherapy(RT) for newly diagnosed glioblastoma multiforme(GBM): conclusive results of a randomized phase Ⅲ trial by the EORT(Brain & RT Groups and NCIC Clinical Trials Group)[J]. J Clin Oncol, 2004,22(Suppl 145):2?6.
[6]Brandes AA, Turazzi S, Basso U, et al. A multidrug combination designed for reversing resistance to BCNU in glioblastoma[J]. Neurology, 2002,58(9):1759?1761.
[7]王俊杰,贾廷珍.化学药物和放射治疗的相互作用[A].见:申文江,王绿化. 放射治疗损伤[M]. 北京:医药科技出版社,2001.12?20.
