女孩特发性中枢性性早熟的早期识别与防治

【关键词】  女孩

    摘要： 特发性中枢性性早熟是女孩常见的一种内分泌疾病，女孩特发性中枢性性早熟在早期可以通过观察第二性征的发育变化以及临床检查、GnRHa激发实验等措施加以识别；性早熟的预防可以采取减少饮食中激素的摄入、保持营养平衡、进行适度的运动等方法；女孩特发性中枢性性早熟可以用西药、中药或中西药结合进行。

    关键词：特发性中枢性性早熟；  识别；  预防与治疗

    Early Treatment and Prevention and Identification on Girls with Idiopathic Central Precocious Puberty

       Abstract：Idiopathic central precocious puberty is a kind of common endocrine disease for girls. Girls with idiopathic central precocious puberty can be identified early by observing the vary of their secondary sexual development and  clinical examination and the gonadotropin-releasing hormone analogue(GnRHa) stimulation test. The precocious puberty can be prevented by reducing  the absorption of the hormone in the diet，keeping nutrition balanced, carrying on the appropriate movement ,etc. Girls with idiopathic central precocious puberty can be treated with Chinese medicine、Western medicine or integration of Chinese and Western medicine.

    Key words：Idiopathic central precocious puberty ;   Identification;  Prevention and treatment

    性早熟是一种生长发育异常，表现为青春期第二性征提前出现，是一种小儿内分泌疾病。并以女孩多见，发病较男孩多4～5倍。性早熟患儿由于其骨骼生长加速，骨骺提前闭合，所以最终身高将比正常人矮小；另外，女孩过早出现第二性征，如：乳房发育，甚至月经来潮，往往会产生恐惧和不安，影响其正常的生活和学习。近年来这种病的发病率显著提高，受到专家和家长的广泛重视。

    1  女孩特发性中枢性性早熟的早期识别

    1.1  女孩性早熟的种类女孩在8周岁前开始乳房发育，10周岁以前出现月经初潮即为性早熟［1］。性早熟根据其发病机理一般可分为3类。

    1.1.1  中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP），又称促性腺激素依赖性早熟，或真性性早熟。它缘于下丘脑-垂体-性腺轴的提前发动，女孩在8岁前乳房开始发育，逐步出现第二性征，循正常青春发育顺序发育成熟至具备生育能力［2］。中枢性性早熟可分为特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）、多发性骨质纤维性发育不良和肾上腺-性腺综合征。女孩80％~90％为特发性中枢性性早熟［3］。

    1.1.2  外周性性早熟(peripheral precocious puberty，PPP)，又称非促性腺激素依赖性性早熟，或假性性早熟。无下丘脑垂体性腺轴激活。女孩常见于卵巢肿瘤、自律性卵巢囊肿、女性化肾上腺皮质肿瘤、McCuneAlbright综合征或外源性雌激素摄入。

    1.1.3  不完全性或部分性性早熟，为性早熟的变异类型，无明显雌激素的临床或生化效应，仅表现为某一性体征的早熟现象，如单纯阴毛早现、单纯乳房发育等，其余各项均处于青春期前状态。多见于单纯性乳房早发育（premature thelarche，PT）。

    1.2  女孩性早熟的早期特征和特发性中枢性性早熟的识别女孩性早熟的早期特征一般表现为：

    1.2.1  乳房增大，而且有触痛，多为两侧乳房同时增大，但是也有患儿开始时一侧增大，逐步为两侧增大。

    1.2.2  阴道分泌物增多，出现白带和阴毛。

    1.2.3  身高增长速率急剧提高。身高突增是青春期生长的重要特征。身高突增过程女孩一般发生在乳房开始发育后6个月至1年，女孩突增速度每年8～9  cm。如果女孩在8周岁前出现以上特征，一般可确定为性早熟。发现女孩出现性早熟的体征，应尽早治疗，但是首先查明是否是由中枢性器质性的病变或其它原因引起，如果是由中枢性器质性的病变或其它原因引起的性早熟，排除外源性激素摄入或对症治疗后，一般性早熟体征会消失；只有排除中枢性器质性的病变或其它原因，才能确定为特发性中枢性性早熟。特发性中枢性性早熟的识别，必须依赖于进一步的生长发育指标的测定以及临床、实验室等检查：①发育指标测定：测量身高、体重，检查性征（乳房、阴毛和外生殖器）。这些指标一般要求每1～3个月复诊，以监测身高、体重增长速率，以及第二性征的变化。乳房分期按照Tanner标准［4］。以拇指和食指捏起乳腺核两侧边缘，两指指间间距为乳腺核直径。乳腺核直径可作为Tanner乳房分期的辅助指标。Tanner乳房分期标准为：乳房B1期局部无隆起，乳晕下无法摸到腺核；B2期乳房稍隆起，乳晕略增大，腺核可触到（腺核直径约≤3 cm）；B3期乳房隆起明显，但与胸壁界限不清，乳头、乳晕更增大，色泽较深（腺核直径约≤5 cm）；B4期乳房丰满，轮廓清晰，乳头乳晕明显突出（腺核直径约 ≤7cm）；B5期达到成人型（腺核直径约>7cm）。性早熟早期乳房一般为B2期或B3期。身高持续增长，增长速率急剧提高，生长速度＞7 cm/年，可以作为性早熟的重要指征之一；②盆腔B超：卵巢容积超过1 cm3，并见卵泡，最大直径≥1 cm，子宫容积>3 cm3，中期后可见内膜线。超声是诊断卵巢肿瘤和囊肿的重要手段；③骨龄（BA）：为诊断成熟程度及随诊观察重要指标，中枢性性早熟者一般骨龄大于其生活年龄1.5岁。要求每4～6个月复查盆腔B超和骨龄；④鞍区CT或核磁共振（MRI）：拟中枢性性早熟，均需接受检查以排除可能引起性早熟的其他器质性病变；⑤ GnRHa简易激发试验：皮下注射GnRHa 100  μg/m2,注射后分别于0，30 min和60 min采血测定血清FSH 和LH浓度，0 min同时测定血清E2浓度。采用放射免疫方法测定，血空腹E2浓度≥0.02 nmol/L(青春期前水平)，激发峰LH浓度 ≥4.4 IU/L，峰LH/FSH ≥0.46可初步鉴别为特发性中枢性性早熟。该激发实验适用于病程短、处于青春早期和部分中早期、临床难以诊断的患者，不包括较成熟的青春中晚、晚期患者，处于青春中、晚期、已具有典型青春期特点的真性性早熟患者，一般临床可以确定诊断，不需施行激发试验。只在青春早期和部分中早期临床诊断有困难的时候，才希望借助于激发实验。一般来说，特发性中枢性性早熟者，随诊过程中性征发育持续进行、骨龄持续进展、生长加速；单纯性乳房早发育则不具备这些特点，随诊过程中未经治疗，乳腺核完全消退，也有部分单纯性乳房早发育患儿，随诊过程中逐步转化为特发性中枢性性早熟。外周性性早熟一般都有明确的外源性雌激素摄入史或卵巢囊肿性性病变。值得指出的是：女孩早熟病例在诊断和鉴别上比较复杂，除需对各种检查资料进行综合判断，很多病例(特别是病程短、成熟度低及各种临床检查资料处临界状态者)还需长时间的随访和观察。性早熟的早期发现和及时有效的治疗不仅可以阻止第二性征的进一步发展，逆转已存在的第二性征，使患儿获得正常的心理状态及期望达到的成人期身高，还可通过性早熟的诊治，发现和治疗引起性早熟的一些原发病，如颅内肿瘤、原发性甲状腺功能低下、性腺肿瘤、肾上腺增生或肿瘤等。

    2  预防措施

    随着我国人民物质文化生活水平的不断提高，尤其营养状况的明显改善，儿童生长发育的提前现象已在多项指标中有所体现。有研究表明：母亲初潮早、女孩荤食多、食欲好、服滋补药等诸多因素对乳房早发育有作用；而正常青春期发育受遗传、气候、营养、环境等各方面的因素影响。随着化社会的不断，各种化学、环境污染以及对人类健康和其他物种的各种影响也随之而来；近10年来，外源性性激素引起的假性性早熟报告日多，多为误服含雌激素药品或食用含雌激素食品引起。对各种儿童饮料、滋补保健品类经常食用及各种肉、禽、水产品类蛋白质在日常饮食中所占比例较大者，部分性性早熟组明显高于真性性早熟组及正常对照组。外源性性激素污染引起的假性性早熟在撤离外源性性激素后，大多(特别是早期)症状能自行缓解或消失；但长期接触外源性性激素使骨龄加速的假性性早熟可继发为中枢性性早熟［6］。性早熟应该以预防为主，应注意如下方面：

    2.1  保证饮食营养平衡，并尽量从天然的动、植物食物中直接摄入营养。避免摄入含有性激素的食物及药物，也尽量不要吃含有激素的滋补保健食品。对部分“儿童增智”滋补品的实验证明，其中确实含有性激素。人参和蜂王浆、鸡胚、冬虫夏草等，都可引发儿童性早熟。

    2.2  孕妇及乳母不要用含性激素的补品及护肤品。应将避孕药放在孩子拿不到的地方，避免孩子误服。

    2.3  适当控制饮食，尤其要避免食用含油脂多的食品，少吃甜食、“洋快餐”，宜多吃时令新鲜蔬菜和水果。营养过剩，脂肪过多，易促进性发育。

    2.4  增强活动，同时在夏季注意减少紫外线的照射，过多的紫外线照射可能促进性发育。

    2.5  避免各种传媒的不良影响，不让儿童浏览黄色网站和观看黄色的影视片。

    3  方法

    3.1  西药治疗特发性中枢性性早熟（ICPP）的治疗目标是停止或减退第二性征发育，防止女孩月经来潮，延缓骨龄成熟及改善最终身高。10多年来，国外均已采用合成的促性腺素释放激素类似物（GnRHA）的长效剂型治疗，取得较满意的效果。1995年后国内已有曲普瑞林（达必佳、达菲林）和缓释亮丙瑞林（抑那通）三种进口药物。缓释亮丙瑞林剂量60 μg/kg体重，每4周注射1次，交替于脐两侧皮下，治疗期间不用其他任何药物。GnRHA的应用是ICPP治疗上的重大进步，生理情况下GnRH由下丘脑脉冲性分泌与垂体前叶促性腺细胞GnRH受体结合使之脉冲性分泌LH和FSH。但当血中GnRH持续升高时垂体促性腺细胞受到降调节的作用，对GnRH的刺激不感应，致LH和FSH血水平在最初的升高后转为持久地降低，从而抑制性腺分泌E2或T，使血E2或T水平下降，达到治疗ICPP的目的［7］。应用GnRHa 治疗ICPP 患儿越早,效果越好;且要规则足量治疗,定期随访。不规则或不足量治疗,不但不会抑制性激素水平,反而可致性激素水平升高,影响疗效。同时强调治疗时间宜长,但要适时停止治疗。有研究表明当骨龄在12 岁左右时,骨还有生长剩余能力,因此在此时停止治疗是最佳的,可以提高其最终身高［8］。对有些ICPP 就诊年龄偏大的患儿,可用GnRHa 加GH治疗,从而改善最终身高。

    3.2  中药治疗中医认为性早熟乃真阴亏虚、肝肾不足、阴虚火旺所致,遵循滋阴补肾、清热降火的原则,采用滋阴泻火中药知柏地黄丸对性早熟患儿进行治疗,不仅可通过调节下丘脑―垂体―性腺轴的不平衡状态达到治疗目的,而且对成骨细胞的过度亢进时的功能活动有明显的抑制作用,明显减慢性早熟儿童的骨骼生长,延缓骨骼成熟,防止骨骺过早融合,有利于改善性早熟患儿的最终身高。另外，ICPP 患儿的生长和成熟处于负平衡状态,因此, ICPP 的治疗既可通过抑制性腺功能,亦可通过运动来达到促进生长和成熟的正平衡,改善成年身高的目的。使运动所致的促生长作用超过成熟的势头,从而实现促进生长和成熟呈正平衡的目标［9］。 国际上采用GnRHa 治疗已成为ICPP 治疗的首选。但是,就目前我国的国情来说,由于GnRHa 价格昂贵,尚不能在我国普遍应用, 在特发性中枢性性早熟的早期，选择价格低廉的中药或中西医结合的方法,严格控制饮食，保持营养平衡，配以适当的运动不失为一种治疗ICPP 的好方法。

    4  结束语

    1980年时全国多数城市女孩平均初潮年龄13.5岁左右，据1990年以来各地调查资料，此年龄已提前至12.8～13.0岁，而且这种发育上的提前趋势仍在继续。少数女孩9岁或10岁发生了月经初潮是不足为怪的，是否采用药物进行治疗，取决于患者或家长对成人期终身高的期望和患儿的实际情况。采用药物治疗时，必须在专家指导下进行。治疗期须根据身高增长速率及性征抑制情况，随时调整剂量，一般以平均每月身高增长不低于0.5 cm，每年增长速率不低于5～6 cm为宜，即维持青春期前的正常水平。而性腺不必完全抑制，若出现生长明显受抑制，应随时减少剂量，以最低有效剂量维持。

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［1］  蔡培德.儿童性早熟的早期识别［J］.家庭医药，2005，（3）：59.
［2］  杜敏联，马华梅，陈香琼.促性腺素释放激素类似物对特发性中枢性性早熟女孩生长的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，2000，16（5）：277.
［3］  吴家敏.儿童性早熟中西医治疗进展［J］.上海中医药杂志，2003，37（3）：63.
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［5］  马华梅，杜敏联，陈红珊，等.促性腺激素释放激素类似物简易激发试验对性早熟诊断的评价［J］.中华内分泌代谢杂志.2002 ：18（4）：301.
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［8］  杨美琳.知柏地黄丸治疗儿童性早熟25例结果分析［J］.河南中医，1999，19（5）：60.
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