国产多西他赛为主的联合化疗治疗转移性乳腺癌

【摘要】  目的 观察国产多西他赛为主的联合化疗转移性乳腺癌的疗效、毒副反应和临床受益反应(Clinical benefit response，CBR),并以进口多西他赛作对照。方法 A组30例转移性乳腺癌患者，既往未采用蒽环类药物治疗的14例采用国产多西他赛联合阿霉素治疗（A1组），既往蒽环类药物治疗失败的16例采用国产多西他赛联合卡培他滨治疗（A2组）；B组25例转移性乳腺癌患者作对照，其中未采用蒽环类药物治疗的11例采用进口多西他赛联合阿霉素治疗（B1组），既往蒽环类药物治疗失败的14例采用进口多西他赛联合卡培他滨治疗（B2组）；3周为1个周期，2周期评价疗效，记录毒副反应。结果 A组有效率(CR+PR) 66.7%，肿瘤控制率(CR+PR+SD)93.3%。毒副反应主要为骨髓抑制和脱发，可耐受，无治疗相关性死亡。CBR评价有效者73.3%；B组有效率68%，肿瘤控制率92%。毒副反应与A组相似。CBR评价有效者72%。结论 国产多西他赛为主的联合化疗治疗转移性乳腺癌有较好的疗效，毒副反应可耐受，临床受益反应良好，与进口多西他赛的疗效和不良反应相似。

【关键词】  多西他赛；乳腺癌；化学治疗

    乳腺癌是妇女中常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。联合化疗是转移性乳腺癌的姑息性治疗手段，有效率30%～80%[1]。研究表明，多西他赛治疗转移性乳腺癌的疗效优于阿霉素 [2]，是目前治疗转移性乳腺癌的推荐药物之一。2005年6月～2006年12月我们采用国产多西他赛为主的联合化疗治疗转移性乳腺癌30例，取得了较好的疗效，现将结果报告如下。

    1  资料和方法

    1.1  临床资料

    A组30例，均为女性，中位年龄48岁（31～68岁），1个部位转移12例，2个以上部位转移18例。B组25例，均为女性，中位年龄49岁（35～66岁），1个部位转移11例，2个以上部位转移14例。均符合以下条件：（1）病或细胞学检查证实为乳腺癌；（2）经检查提示有淋巴结、肝、肺、胸壁转移或ECT、MRI检查证实有骨转移；（3）有可评价疗效的客观指标；（4）Karnofsky评分≥60分；（5）预计生存期≥3个月；（6）近1个月内未行放、化疗；（7）血常规、肝肾功能和心电图检查正常。

    1.2  治疗方法

    A1组14例: 国产多西他赛（多帕菲，山东齐鲁制药生产）75mg/m2静脉滴注，第1天；阿霉素50mg/m2静脉推注，第1天。A2组16例: 多帕菲75mg/m2静脉滴注，第1天；卡培他滨1000mg/m2，早晚2次，餐后30min口服，连用2周。B1组11例: 进口多西他赛（泰素帝，安万特公司生产）75mg/m2静脉滴注，第1天；阿霉素50mg/m2静脉推注，第1天。 B2组14例: 泰素帝75mg/m2静脉滴注，第1天；卡培他滨1000mg/m2，早晚2次，餐后30min口服，连用2周。均在用药前一天开始口服地塞米松8mg，每日2次，连用3天。3周为一周期，至少2周期评价疗效。治疗期间未联合其他抗肿瘤治疗，包括内分泌治疗，分子靶向治疗和中药治疗等。

    1.3  评价标准

    评价疗效按WHO(1981)实体瘤近期客观疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR为有效。毒副反应按WHO(1981)急性及亚急性毒性标准分为０～Ⅳ度。肿瘤进展时间(TTP)指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。

    1.4  临床受益反应 [3]

    临床受益反应是近年来评价难治性肿瘤的一个临床指标，包括疼痛评分或止痛药用量、KPS评分和体重增加3项指标。止痛有效：疼痛评分降低50%以上或止痛药用量减少50%以上至少持续4周；KPS评分有效：KPS改善至少20分以上持续4周；体重改善有效：体重增加(非体液潴留)≥7%。1项有效、其他2项稳定为有效，3项全部稳定为稳定，任何1项无效即为无效。

    2  结果

    2.1  疗效

    每例患者接受2～6个周期的联合化疗，中位4个周期。整个过程中，A组CR 4例(13.3%)，PR 16例(53.3%)，CR+PR共20例，近期客观有效率66.7%，SD 8例(26.7%)，PD 2例(6.7%)。中位TTP 8.7个月。病变累及1个、2个以上转移部位患者的有效率分别为75%（9/12）和55.5%（10/18）。B组CR3例(12%)，PR14例(56%)，CR+PR共17例，近期客观有效率68%，SD6例(24%)，PD 2例(8%)。中位TTP为8.9个月。病变累及1个、2个以上转移部位患者的有效率分别为72.7%（8/11）和57.1%(8/14),见表1。

    2.2  毒副反应

    全部55例患者均可评价毒副反应，A组Ⅲ～Ⅳ白细胞减少占53.3%，脱发占63.3%，肝功能异常占16.7%，心电图异常占6.7%；B组Ⅲ～Ⅳ白细胞减少占52%，脱发占64%，肝功能异常占16%，心电图异常占8%，与A组相比无统计学差异。均无过敏反应和治疗相关性死亡，见表2。

    2.3  CBR评估

    A组CBR评价有效者占73.3%（22例），疼痛缓解明显，18例伴随疼痛的患者中15例(83.3%)止痛药使用量减少或疼痛程度降低≥50%，8例(44.4%)疼痛完全缓解。化疗后KPS评分增加≥20分以上者16例(53.3%)。体重增加≥7%者6例(20%)。B组CBR评价有效者占72%（18例)，16例伴随疼痛患者中13例(81%)止痛药使用量减少或疼痛程度降低≥50%，7例(43.8%)疼痛完全缓解。化疗后KPS评分增加≥20分以上者14例(56%)。体重增加≥7%者6例(24%)。

    3  讨论

    乳腺癌是危害妇女健康的恶性肿瘤。全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，50万妇女死于乳腺癌。我国虽是乳腺癌低发区，但其发病率正逐年上升。乳腺癌具有易复发和多途径转移的特性，临床确诊时5%～15%已有远处转移，主要治疗手段是联合化疗。表1  多西他赛为主的联合化疗治疗转移性乳腺癌的疗效注：表中数据分子代表分组中治疗有效的例数，分母代表分组总例数表2  多西他赛为主的联合化疗治疗转移性乳腺癌的毒副反应

    多西他赛属紫杉醇类药物，主要作用机制是促进微管蛋白装配成微管，并抑制其解聚，导致微管束的排列异常，形成星状体，使纺锤体失去正常功能，导致细胞死亡。其水溶性比紫杉醇好，抑制微管解聚的能力较紫杉醇大二倍[4]。报道含诺维本的联合化疗方案治疗复发转移性乳腺癌总有效率35.3%，临床获益率44.1%，疾病控制率58.8%[5]；以紫杉醇为主的联合化疗方案治疗转移性乳腺癌的总有效率61.4%[6]；多西他赛单药治疗蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌的有效率34%～58%，联合化疗有效率60%～80%[7]。另外，多西他赛在肝脏分布浓度较高[8]，可能是其治疗肝转移有效率较高的原因之一。

    本研究采用多西他赛为主的联合化疗治疗转移性乳腺癌，对于既往未用过蒽环类药物治疗的患者联合阿霉素治疗，对既往采用蒽环类药物治疗失败者联合卡培他滨治疗，无论初治或复治，受体阳性或阴性以及不同脏器的转移均显示出较好的疗效。最常见的毒副反应是骨髓抑制，本组患者Ⅲ～Ⅳ白细胞减少的发生率偏高可能与复治患者所占比例偏大、既往接受多疗程化疗、骨髓可能存在累积毒性有关，但给予G?CSF治疗后很快恢复,持续时间不长。血小板下降不明显。另一常见的毒副反应是脱发，与阿霉素的使用有关。胃肠道反应及心、肝、肾损害轻微，经对症处理后较快恢复。预防性使用地塞米松,未出现过敏反应，国产多西他赛治疗组的疗效和毒副反应与进口药物组相似。因此我们认为国产多西他赛为主的联合化疗治疗转移性乳腺癌疗效肯定,治疗耐受性和临床受益反应良好,具有比单药治疗更好的应用前景，且国产多西他赛价格明显低于进口多西他赛，值得临床进一步开展研究和推广。

【文献】
  ［1］ 申戈，江泽飞，宋三泰，等.NVB联合顺铂治疗蒽环类和/或紫杉类化疗后的晚期乳腺癌[J].癌症进展，2004，2(4):255?257.

[2] 鲁培，朱学强，周强.AT与FAC化疗方案治疗转移性乳癌的近期疗效比较[J].医师进修杂志(外科版)，2004，27(6):37?39.

[3] 曲维庆,张恩宁,路志丽.NP与CAP方案治疗中晚期非小细胞肺癌疗效和临床受益反应的比较[J].肺癌杂志，2002，5(2):139?140.

[4] 孙清，巢琳，赵伟，等.多西紫杉醇联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌22例的临床观察[J].中国癌症杂志，2006，16（3）：229?231.

[5] 姚毅波，董兵超.含诺维本方案治疗复发转移性乳腺癌疗效观察[J].医学研究杂志，2006，35（3）：43?44.

[6] 陆永奎，胡晓桦，李永强，等.以紫杉醇为主的联合化疗方案治疗转移性乳腺癌的临床研究[J].肿瘤医学，2006，14（3）：279?281.

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[8] 陈雅敏，刘基巍，张洁，等.泰索帝联合吡柔比星治疗晚期乳腺癌的疗效观察[J].中国肿瘤临床，2001,29(1):40?41.