鼻咽癌初程调强放疗后残存病变分次立体定向放射治疗

        作者：王若峥,刘凯,王多明,吾甫尔

【摘要】  目的 初步评价分次立体定向放射技术用于鼻咽癌三维适形调强放射治疗后残存病变推量治疗的临床价值。方法 31例鼻咽癌三维适形调强放射治疗后病变残存的患者,应用德国Brain LAB公司生产的立体定向放射治疗系统进行推量照射。6MV X射线中位剂量16Gy（12～ 20Gy）。1～3个中心,剂量曲线选定为70%～90%。分割方式：4Gy/次,间隔1～3d。结果 本组患者1、2 、3年鼻咽局部控制率分别为97.0%，92.0%和86.0%；1、2 、3年总生存率分别100%，94%和 90%； 1、2、3年无瘤生存率为97%，90%和 82 %。无其他特殊并发症发生。结论 鼻咽癌初治患者在三维适形调强放疗后残存病变给与立体定向加量照射，能够取得较好的局部控制率和生存率。

【关键词】  鼻咽癌；立体定向；三维适形调强放疗；预后

    鼻咽癌由于解剖结构限制及肿瘤局部生长浸润的特性，放射治疗鼻咽癌是首选方法。然而放射治疗后局部残存为治疗失败的原因之一[1]。有作者报道[2]，鼻咽癌放疗后约10%患者病变残存，30%局部复发。尽管采用常规外放疗推量治疗能获得一定疗效，但因正常组织位于照射野内使推量受限。近距离放疗仅适用于较为浅表的残存病变[1]。也有采用手术方式治疗，使患者获得有效挽救，但入组条件要求较高[3]。因此探索提高鼻咽癌局部控制率的有效方法，是进一步改善鼻咽癌远期生存率的关键。我们对鼻咽癌三维适形调强放疗后的31例患者，采用分次立体定向放射治疗技术对鼻咽残存病灶进行加量照射，希望能够在不增加放疗副作用和后遗症的前提下，达到提高局部控制率和远期生存率的效果，现如下：

    1  资料与方法

    1.1  资料  2004年2月至2006年10月共收治三维适形调强放疗后有病变残存的鼻咽癌患者31例。其中男23例，女8例。年龄25～77岁，中位年龄43岁，平均年龄48岁。入组标准：放疗前全部患者经病理证实为鳞癌；鼻咽初程三维适形调强根治剂量70～7８Gy/7～8周，放疗后鼻咽局部残存病灶明显、较大，或观察2～3周仍不消失，其残存病灶位于鼻咽、颅底、咽旁、海绵窦、蝶窦，无远地转移者；如颈部淋巴结残留经3～6个月的随访仍未消退者，则给予手术切除。全部病例仅2例经活检证实残存，90%以上经MRI、CT诊断，个别经纤维鼻咽镜检查诊断肿瘤残存。31例患者按1992年福州分期，其中：Ⅱ期8例、Ⅲ期18例、Ⅳa5例。

    1.2  治疗方法

    1.2.1  三维适形调强放疗  头颈肩面罩固定，Philips MX 8000大孔径螺旋CT以3mm层厚进行增强扫描，图像通过Varis系统传输至Ｖarian Somavision机平台上；根据病变勾画范围，定义GTV、CTV、PTV等及保护器官；物理师运用Cadplan或Eclipse逆向治疗计划系统制定放疗计划；经上级医师确认放疗计划并验证后，全程调强放疗。放射源为Ｖarian 23 EX 或600CD 直线加速器产生的6MV?X光，分别带有80叶及120叶多叶光栅，Sliding?window方式实现调强照射。第一阶段56～60Gy后复查CT，缩野加量至鼻咽部70～78Gy，中位剂量70Gy；颈部有淋巴结肿大者，剂量60～70Gy。无颈部淋巴结肿大者，预防照射剂量56Gy。

    1.2.2  分次立体定向放射治疗  采用德国Brain LAB立体定向定位装置行面膜固定，仰卧位头垫专用枕，采用立体定位三维坐标将框架置于固定装置上，在大孔径CT下定位，采用激光调校三维坐标，要求为3mm/层增强扫描，从口咽(C2水平)至头颅顶部。完成后通过Varis网将结果传输至Brain LABRTP计算机工作站，在断层CT上勾画出肿瘤靶区( GTV)，并勾画出脊髓、脑干、晶体、视神经、视交叉等重要器官的轮廓。再采用Brain Scan 5.0软件完成计划，根据肿瘤形状和大小，利用BEV( Beam' s Eve View)功能，选择合适的限光筒和照射范围。采用1～3个等中心靶点，5～15弧形野。Varain 23EX型直线加速器6MV X光旋转弧形野共面或非共面治疗，靶区处方剂量4Gy/次，隔日1次，共3～5次。总剂量12～20Gy，中位剂量16Gy。靶区边缘剂量≥处方剂量的70%～90%。如海绵窦区有病变残存，需征得患者同意，视神经、视交叉的最大总剂量<55～60Gy。加量照射一般在适形调强放疗完成后3～4周内开始进行。每次治疗前均采用慢感光胶片在加速器摄取等中心验证，X光片来调校等中心精度。

    1.3  肿瘤控制评价标准  (1)对照X刀治疗前CT片和MRI片，疗后MRI增强信号消失，个别疗后CT增强密度降低；( 2)肿瘤占位消失，恢复正常解剖结构；( 3)治疗后观察6个月～2年，未消失的放射性纤维化改变不认为是肿瘤残存；( 4)纤维鼻咽镜检鼻咽肿瘤消失。第4条仅作为1，2，3条的附加标准。

    1.4  随访  患者在前两年每3个月至半年复查CT、MRI、纤维鼻咽镜，以后每半年或1年复查1次。所有病人均随访至2007年4月，中位随访时间为28个月(6～39个月)，无患者失访。其中4例患者随访3年以上。

    1.5  统计学方法  采用SPSS 11.0软件Kaplan Meier法计算生存率。

    2  结果

    2.1  鼻咽局部控制率

    至末次随访，31例患者中4例局部复发，分别在立体定向放疗结束后9、16、20、23个月，除1例患者于放疗后23个月证实鼻咽部复发，肿瘤侵入颅内死亡外，其余3例至末次随访仍带瘤生存。其他患者均无局部复发的征象。全组1、2 、3年鼻咽局部控制率分别为97%，92%和86%,见图1。

    2.2  全组总生存率和无瘤生存率

    至末次随访日，共有2例患者死亡，1例于放疗后12个月死于全身多处广泛转移，1例于放疗后28个月证实局部复发、肿瘤侵入颅内死亡， 1、2、3年总生存率分别为100%、94%和90%，见图2。 1、2、3年无瘤生存率为97%、90%和82%，见图3。

    2.3  放射反应及损伤

    有13例实施分次立体定向放射治疗时出现I级口腔粘膜反应，无严重急性反应发生。无1例出现颅神经、视神经、脑干、脊髓损伤表现及鼻咽大出血。

    2.4  分次立体定向放射治疗的体积剂量

    本组肿瘤靶体积范围1.8cm×1.2cm×1.65cm～3.6cm×2.3cm×4.3cm，中位靶体积3.0cm×2.1cm×1.75cm，3例患者靶体积≥3.0cm×2.4cm×3.5cm，脊髓单次剂量最大体积剂量范围0.12～0.84Gy，单次最大体积中位剂量0.34Gy；脑干单次最大体积剂量范围0.25～0.88Gy，单次最大体积中位剂量0.68Gy；视神经、视交叉单次最大体积剂量范围0.29～0.83Gy，单次最大体积中位剂量0.42Gy。

    3  讨论

    鼻咽癌经常规放射后，5年局部复发率报道在10%～34％，另有13%的病人因肿瘤放射敏感性及分子病理的特征影响常在70Gy肿瘤量后仍残留[4]。大量临床研究表明，鼻咽癌局控率与照射剂量密切相关，而局控率是与远处转移及生存期密切相关的独立预后因素[5]。提高照射剂量是提高肿瘤局部控制率的主要方法之一。以往局部高剂量主要靠提高常规外照射剂量(包括小野加量)和(或)加用腔内近距离放疗实现。提高外照射剂量的主要问题是靶区周围的组织器官同样受到高剂量照射，造成严重的损伤和并发症。目前腔内后装技术、插植治疗对鼻咽癌补量有肯定疗效［6］，但腔内放疗剂量以放射源为中心呈球形分布，衰减快，分布不均匀，鼻咽腔内治疗固定及屏蔽较为困难，仅适合于早期病变。插植技术对咽旁间隙复发有益，但因操作方法的有创伤性，故使治疗适用范围有限。有报道[7，8]，近距离腔内放疗加量照射对早期鼻咽癌能够提供很好的靶区剂量覆盖，对周围正常组织的较好保护，对于局部晚期病变则无法达到上述要求。因此，针对复发、残留病人治疗其肿瘤控制几率、正常组织并发症几率，如何平衡而获得治疗增益更显重要，对邻近有脑脊髓、颅神经、眼等重要器官的复发、残留病灶开拓新的、安全放疗方法是必要的。

    立体放射治疗以CT或MRI影像进行靶区和关键器官的三维重建，应用三维治疗计划系统设计照射计划，借助立体定向固定系统，通过共面或非共面多野或多弧照射，达到高剂量照射肿瘤靶区的同时，正常组织的照射体积明显减少，高危器官充分得以保护。放射外科的单次大剂量照射具有减少肿瘤细胞照射过程中加速再增殖的优点。而分次立体放疗以其无创性和良好重复性的优势，既具有立体定向精确照射的特点，又具有分次治疗的生物学特点。无论在照射精度还是剂量分布上均优于腔内放疗，且对局部早晚期病变均可治疗。

    国内外近期报道的结果也证实了外照射后加用立体定向放射治疗可提高鼻咽癌的局部控制率和生存率［2，9?11］。Cmelak[9]应用立体定向放射外科治疗11例鼻咽局部病变残存患者，常规外照射剂量为64.8～70Gy，常规外照射后3周内行立体定向放射外科治疗，中位剂量12Gy(7～16 Gy)，中位随访18个月，获得100%的局部控制，无并发症发生。Tate[10]应用立体定向放射外科技术对常规照射后瘤体残存者进行加量，常规外照射剂量为66Gy，肿瘤体积均<3.4cm×2.5cm×3.5cm，常规外照射后4周内行放射外科治疗，单次剂量7～15Gy(中位12 Gy),疗后无明显并发症。医科院肿瘤、复旦大学肿瘤医院、中山医大肿瘤医院报道的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期常规外放疗5年生存率分别为59.5%，74.9%，59.1%和45.8%，50.7%、40.6%及29.2%,33.1%，24.0%；中国医科院肿瘤医院报道经分次立体定向放射外科加量治疗的II和Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌5年生存率分别为80%，66%，83%，显著高于常规放疗组[2]。李玉民报道［12］鼻咽癌常规放疗组与后程X刀分次推量放疗组进行比较，1、3、5年生存率分别为92.8%、71.4%、53.5%；96.2%、84.6%、76.6%。提示后程X刀分次推量放疗提高了鼻咽癌常规放疗肿瘤区及低剂量区的放疗剂量，降低了正常组织的损伤剂量，提高近期疗效及1、3、5年生存率。本研究结果显示经三维适形调强放疗后，立体定向放射治疗加量照射，全组1、2、3年总生存率分别100%、94%和 90%，效果良好。与国内外近期报道的结果相似。本组1、2、3年鼻咽局部控制率分别为97%、92%和86%。1、2、3年无瘤生存率为97%、90%和 82%，结果是满意的，较文献报道高［2，7，12，13］可能与全组病例均采用调强技术照射有关，提示三维适形调强放疗后，采用立体定向放射治疗加量照射，可以提高鼻咽癌患者的局控率及无瘤生存率，同时也需要大宗病例及长期随访证实。

    分次立体定向放疗具有在提高鼻咽部局部照射剂量的同时，对周围组织器官给予屏蔽或减低照射剂量的特点，故在一定剂量范围内照射并不增加各种并发症的发生。本组病例除海绵窦残存者外，治疗前后对照高危器官损伤剂量限定标准，脊髓、脑干、视神经、视交叉均是安全的，单次剂量最大体积剂量范围0.12～0.88Gy/次，与前期调强放疗累积，均属安全耐受剂量。所以无1例发生脑干、脊髓、视交叉、颅神经损伤。本研究结果显示在三维适形调强放疗结束后，休息2～3周后，采用分次立体定向放疗加量，仅部分患者有轻度粘膜反应发生，说明分次立体定向放疗并不增加黏膜损伤，患者完全可以耐受。本组结果无1例发生鼻咽部大出血，较文献报道低［13］。可能与本组病例先采用三维适形调强技术照射，再给予立体定向加量照射12～20Gy，4Gy/次，隔日1次有关，较好地保护了周围正常组织。因此鼻咽部加量照射可能不适合于大分割方式和追求过高剂量，4～5Gy/次，总剂量12～20Gy对于一程放疗患者是值得推荐的治疗模式。

    分次立体定向放疗对残存肿瘤的挽救治疗效果是肯定的，但有肿瘤残存患者何时予以局部追加放疗为佳是值得商榷的问题。较早的开始追加治疗有可能使部分消退患者受到不必要的照射，而延迟治疗使部分不能自然消退肿瘤再生长从而降低了追加治疗成功的机会。由于目前尚不能正确判断残存患者的转归，对残存肿瘤的治疗很大程度取决于医生的经验，对预计转归较差的残存肿瘤，如果能够合理地给予局部高剂量照射并能避免正常组织并发症的发生则治疗越早越好。

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