膀胱小细胞癌的临床病理特征分析
作者：屈峰，郑金榆，肖亚军，肖传国
【摘要】 目的 探讨膀胱小细胞癌的临床病理特征及预后因素，提高对该疾病的认识和诊治水平。方法 1989年1月～2005年7月国内已报道的49例膀胱小细胞癌临床资料，结合分析该肿瘤的组织来源、病理和免疫组织化学特征、诊治并分析各种临床病理特征与生存率相关性。结果 49例膀胱小细胞癌中，男女比例4.44∶1，60岁以上男性多见。临床症状以肉眼血尿为主，肿瘤多位于膀胱侧壁，直径通常＜3.0cm。病理检查见肿瘤多为混合细胞型。国内以手术为主，化疗放疗其次。临床病理特征如年龄、性别、症状、肿瘤发生位置、肿瘤大小及细胞成分、免疫组化特征与其生存关系没有显著性差异。患者生存时间与膀胱切除术治疗之间也未见统计学意义(P＞0.05)。结论 膀胱小细胞癌是一种比较少见的高度恶性肿瘤，有独特的病理形态。血尿为主要临床表现。早期即可发生转移，预后差。确诊依靠病理检查及免疫组化，手术切除联合放疗和化疗是主要的有效治疗手段。早期发现和治疗是提高生存率和延长生存时间的关键。
【关键词】 膀胱肿瘤 小细胞癌 病理特征 临床表现；预后
The Analysis of Clinical and Pathological Characteristics on Small Cell Carcinoma of the Urinary Bladder
Key words：Bladder neoplasms;Small cell carcinoma;Pathological characters;Clinical manifestation;Prognosis
膀胱小细胞癌(Bladder Small cell Carcinoma,BSC)是一种少见的膀胱恶性肿瘤，自1981年Cramer报告第1例至今［1］，国内外已有报道仅200例左右［2］。由于这种肿瘤分化低、恶性度高、预后差，多数病例术前存有误诊，目前所有的经验局限于个案报道，尚无大样本分析。为总结经验教训，提高对本病的认识和临床诊治水平，作者总结了1989年1月～2005年7月国内已报道的49例膀胱小细胞癌临床和病理资料，分析该肿瘤的病理和免疫组织化学特征、诊治方式并评估手术对患者生存时间的影响。
1资料方法
1.1临床资料国内关于膀胱小细胞癌的报道较罕见，查阅维普中文科技期刊和清华同方全文数据库1989年1月～2005年7月的文献，仅报道49例（除去重复报道病例），均具有较详细的临床病理资料，其中有随访资料45例，随访时间4～84个月。将此文献报道临床资料按其年龄、性别、初始症状、肿瘤发生部位、肿瘤细胞类型和免疫组化特征及治疗方式进行分类总结。
1.2方法 采用Excel 统计所有病例分析其临床病理特征，并采用Fisher精确检验分析各种临床病理特征与生存关系。生存分析采用Kaplan?Meier法并行Log?Rank显著性检验，以SPSS 13.0辅助。双侧检验，以P<0.05作为显著性水平。
2结果
2.149例膀胱小细胞癌的临床病理特征分析 典型膀胱小细胞癌的病理，见图1，临床特征及病理免疫组化特征统计，见表1。（肿瘤直径为CT或B超检查测量得到各径线均值）
2.2生存分析
49例患者中45例有随访资料，平均生存时间（25.3±4.9）个月，其3个月、1年、3年生存率分别为88.9％、79.6％、35.7％，见图2。将诊断后行膀胱切除术或部分切除术治疗与非开放手术（包括姑息治疗和无治疗）的患者生存时间进行分析，手术组3个月、1年、2年生存率分别为93.9%、84.2％、44.3％；非开放手术组3月，1年生存率分别为为66.7%、41.7%，见图3。手术组和非手术组的的平均生存时间为（23.1±4.7）个月和（37.9.2±11.3）个月，经LogRank检验，P=0.873，两组间的差异无统计学意义。
3讨论
3.1临床表现
原发于膀胱的小细胞癌较罕见，发病率约占所有膀胱原发恶性肿瘤的0.5％～1％［3］。Grignon等［4］报道3778例膀胱恶性肿瘤，发现小细胞癌18例(0.48％)。作者统计了16年文献仅见49例报道，相比同期膀胱肿瘤病例来推断，可见其发病率相当低。本研究显示BSC主要见于老年男性，发病平表149例膀胱小细胞癌的临床病理特征Fisher精确检验显示：年龄、性别、症状、肿瘤发生位置、肿瘤大小及细胞成分、免疫组化特征与其生存关系均无统计学差异（P>0.05）均年龄60岁以上，平均年龄在62.9岁（36～82岁），男女比例为4.44∶1。临床表现主要为无痛性肉眼血尿，占全部的91.8％（45/49），平均血尿165天，少数可伴尿频、排尿困难或腰背疼痛。肿瘤的直径1.5～11cm，平均3.8cm，以直径小于3cm的肿瘤多见（占51.0％）。肿瘤可发生于膀胱任何部位，但多发生于两侧壁，占57.1％，其次为顶壁、后壁。这些结果与Cheng、Grignon、Abbas报道相吻合［4-6］。Fisher精确检验显示年龄、性别、症状、肿瘤发生位置、肿瘤大小及细胞成分、免疫组化特征与其生存关系没有显著性差异（P>0.05）。造成这种结果的原因有可能是样本量太小。
3.2诊断及病理诊断
本病确诊主要依靠膀胱镜肿瘤组织活检及术后病理组织学检查，包括光镜、电镜及免疫组织化学检查，尿细胞学检查可以起到早期诊断的作用。光镜下癌细胞呈弥漫片状或不规则巢状排列，也可有小梁状带状排列，偶有菊形团形成，核分裂多见，往往有融合性坏死，细胞体积较小，深染、核仁不明显，见图1。BSC组织起源目前有四种观点［7］，大多数学者认为其源于膀胱粘膜内原始多潜能干细胞［8］，此种细胞可向小细胞癌和非小细胞癌成分分化，由此也可解释膀胱小细胞癌常常合并上皮性恶性肿瘤成分［3］。本研究发现49.0％的患者病理为混和细胞类型，单一小细胞型仅28.6％，与此学说符合。
BSC的神经内分泌分化常见，本组49例中有39例有神经内分泌分化，免疫组化示神经元特异性烯醇酶（NSE），嗜铬素A （CgA），突触素（Syn）等神经内分泌标记物有一种或多种阳性，以NSE最敏感，多为强阳性，其阳性率分别占73.5%（36/49）、55.1％（27/49）、26.5％（13/49）。上皮膜抗原EMA阴性率占14.3％，CK阳性率为20.4％，结果表明NSE、CgA、Syn在该疾病诊断中具有重要作用，而上皮膜抗原不具特异性。 Trias等［3］结果示NSE阳性率87.2％、CgA 35.7％，Grignon等［4］曾统计10例免疫结果为NSE(10/10)、CgA(8/9)、Serotonin(7/9)、CK(7/10)、S?100(4/10)呈阳性反应，而Vim、Des、LCA皆为阴性。我们研究结果也与之相符合。
3.3
国内统计显示，对膀胱小细胞癌仍然以手术为主，包括膀胱全切术和部分切除术，两者占79.6%，表明目前我国临床对于此种疾病的治疗仍以手术切除肿瘤为主，由于患者年龄偏大，多采用膀胱部分切除（26/39）。国外的研究也显示针对该肿瘤手术仍列为首选治疗［2,3,9］。
肿瘤细胞对化疗多较敏感，但膀胱局部灌注化疗不能有效防止肿瘤转移，现多提倡早期行全身联合化疗。Blomjous等［8］报道5例使用联合化疗获得较长生存期，说明癌细胞对化疗敏感。Grignon等［4］提出原发性膀胱小细胞癌合并有移行细胞癌的病人采用MVAC方案化疗。Alcala等［9］ 认为，为了使患者在术后有较高的生活质量，膀胱部分切除术联合顺铂和鬼臼乙叉甙全身联合化疗的治疗方案是最佳选择。本研究49例患者中（局部＋全身）化学治疗应用达53.1％，相比放射治疗要高，但化疗药物仍参照膀胱移行细胞癌的化疗方案，缺乏特异性。通过上述分析，我们认为手术治疗应列为BSC首选治疗，可以根据患者及肿瘤情况采用膀胱根治性切除，膀胱部分切除，术后需加化疗或放疗以清除可能已转移的肿瘤细胞。
3.4预后
BSC是一种快速生长，侵袭性强，转移早的恶性肿瘤，初诊时往往已属晚期，预后较差。Trias结果显示其2、3、5年生存率分别为20％ 、13％ 和8％［3,10］。Choong等［2］对44例该疾病研究其1、3、5年生存率分别为61.4%、27.3%和 25.0%。Blomjous等［8］报道18例，有16例转移(89％)，14例（78％)死亡，平均生存9.4个月，可见其恶性程度比移行细胞要高的多。Alcala等［9］发现膀胱小细胞神经内分泌癌的临床分级与术后生存期并无明显相关性，表明肿瘤产生局部症状的同时即存在微小的转移灶。本研究中所有患者诊断后平均生存时间为（27.2±5.7）个月，其中3个月、1年、3年生存率分别为88.6％、76.8％、37.2％，表明该疾病预后比膀胱移行细胞癌要差，可能诊断时即有转移或微转移。手术组3月、1年生存率分别为94.1%、78.6％；非手术组3个月、1年生存率分别为70%、56%，手术组要高于非手术组。但手术组平均生存时间为（23.4±5.2）个月要短于非手术组的（49.2±13.4）个月，两组间的差异经检验无统计学意义，我们尚不能认为开放手术切除肿瘤提高了BSC患者的平均生存时间。这和Cheng、Choong的分析基本一致［2,5］。提示手术虽然切除了原发病灶但也一定程度降低了患者的自身免疫力而恶化了病程过程，反而缩短了其生存时间。也可能是由于各家报道的病例存在一定的采样误差、样本量相对较少且缺乏统一的治疗标准造成差异无显著性。
总之，BSC确诊依靠病理和免疫组化，目前治疗仍以手术切除联合化疗放疗为主。由于预后差，所以早期发现、早诊断、早治疗是提高生存率和延长生存时间的关键。
【】
［1］ Cramer SF, Aikawa M, Cebelin M. Neurosecretory granules in small cell invasive carcinoma of the urinary bladder ［J］. Cancer, 1981, 47(4):724?730.
［2］ Choong NW, Quevedo JF, Kaur JS. Small cell carcinoma of the urinary bladder. The Mayo Clinic experience ［J］. Cancer, 2005, 103(6):1172?1178.
［3］ Trias I, Algaba F, Condom E, et al. Small cell carcinoma of the urinary bladder. Presentation of 23 cases and review of 134 published cases ［J］. Eur Urol, 2001, 39(1):85?90.
［4］ Grignon DJ, Ro JY, Ayala AG, et al. Small cell carcinoma of the urinary bladder. A clinicopathologic analysis of 22 cases［J］. Cancer, 1992, 69(2):527?536.
［5］ Cheng L, Pan CX, Yang XJ, et al. Small cell carcinoma of the urinary bladder: a clinicopathologic analysis of 64 patients［J］. Cancer, 2004, 101(5):957?962.
［6］ Nabi G, Singh I, Ansari MS, et al. Primary small cell neuroendocrine carcinoma of urinary bladder: an uncommon entity to be recognized［J］. Int Urol Nephrol, 2001, 33(4):637?640.
［7］ Ali SZ, Reuter VE, Zakowski MF. Small cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. A clinicopathologic study with emphasis on cytologic features［J］. Cancer, 1997, 79(2):356?361.
［8］ Blomjous CE, Vos W, De Voogt HJ, et al. Small cell carcinoma of the urinary bladder. A clinicopathologic, morphometric, immunohistochemical, and ultrastructural study of 18 cases［J］. Cancer, 1989, 64(6):1347?1357.
［9］ Cuesta Alcala JA, Ripa Saldias L, Aldave Villanueva J, et al. Neuroendocrine small cell carcinoma of the bladder. Review of the literature and report of a case［J］. Arch Esp Urol, 2002, 55(4):452?456.
［10］Abbas F, Civantos F, Benedetto P, et al. Small cell carcinoma of the bladder and prostate［J］. Urology, 1995, 46(5):617?630.
