结直肠癌术后早期应用FOLFOX方案辅助化疗的临床评价
作者：左明 刘宝善 徐琳 燕锦 刘超
【摘要】 ［目的］ 探讨结直肠癌术后早期应用奥沙利铂联合5-Fu/甲酰四氢叶酸辅助化疗的安全性和有效性。［方法］ 89例根治术后的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者随机分为2组，早期化疗组与对照组分别于术后第1天和术后1个月开始辅助化疗，应用奥沙利铂联合5-Fu/甲酰四氢叶酸（FOLFOX方案）,观察两组术后并发症、术后肠道功能恢复时间、切口愈合状况和化疗毒副反应发生情况及住院时间。［结果］ 两组手术及辅助化疗期间无死亡病例,无术后出血,无吻合口瘘。早期化疗组腹壁切口平均拆线时间 10.56±2.72 天，对照组10.31±2.87 天，两组间无明显差异(P>0.05)。切口愈合状况无明显差异，术后胃肠道功能恢复时间，早期化疗组：61±10.5小时，对照组：65±11.2小时，两组之间无明显差异(P>0.05)。早期化疗组术后第1个周期， 约1/2出现周围神经毒性症状；有15.2%出现恶心（Ⅰ度）、偶有呕吐（Ⅱ度），无Ⅱ度以上腹泻发生,白细胞、血小板、 血红蛋白减少不明显,术后1个月内两组各时间点对应白细胞减少比较无显著性差异(P>0.05)。完成全疗程化疗后，两组毒副反应发生情况基本相同。［结论］ 结直肠癌术后早期应用奥沙利铂联合5-Fu/甲酰四氢叶酸（FOLFOX方案）辅助化疗,不会影响患者切口愈合能力和增加术后并发症,对患者的功能恢复影响不大,对延长结直肠癌患者的生存期,减少术后复发可能会起到积极的作用。
【关键词】 结直肠肿瘤 术后辅助化疗 临床评价 FOLFOX方案
结直肠癌是我国一些地区的常见恶性肿瘤，发病率和死亡率逐渐上升[1，2]。首选根治性切除，为了减灭可能残留的肿瘤细胞，Ⅱ、Ⅲ期患者应行术后辅助化疗[3]，但何时开始仍有争论[4]。我们应用奥沙利铂联合5-Fu/甲酰四氢叶酸（LV）在术后早期开始辅助化疗，现就其实施的安全性和有效性进行探讨。
1 材料与方法
1.1 临床资料
将2001年度经病理证实为结直肠癌, 行根治术后的Ⅱ、Ⅲ期患者89例，随机分为早期化疗组和对照组。无肝、肺、脑等远处转移，术前未行化疗或其他肿瘤治疗，无化疗禁忌证。两组患者术前均无营养不良、高血压、糖尿病等病史。早期化疗组采用FOLFOX方案（奥沙利铂联合5-Fu/LV）在术后１天，对照组在１个月后行辅助化疗。早期化疗组46例，男性27例，女性19例，年龄26～69岁(51±10.2岁），Ⅱ期20例，Ⅲ期26例；对照组43例，男性25例，女性18例，年龄25～70岁(51±11.6岁），Ⅱ期20例，Ⅲ期23例。
1.2 治疗方案
两组入院后经术前准备，行根治术。早期化疗组：术后24h内，生命体征稳定后即开始化疗。先应用奥沙利铂130mg/m2加入5%葡萄糖水500ml静脉滴注大于2h，第1天；然后LV 0.2g/m2静脉滴注2h，第1～5天； 最后5-Fu 0.5mg/m2静脉滴注大于8h，第1～5天，3周为1个周期，行4～6个周期。
对照组：术后1个月用相同方案和方法辅助化疗。两组化疗期间d1、d2，于用药前30min应用止吐药，嘱患者化疗期间注意保暖，不要使用冷水洗漱，避免接触过冷物体，余按围手术期术后正常治疗进行。
1.3 观察指标及评价标准
⑴治疗前后全面体检,行心电图、胸片、腹腔及肝脏B超、肠镜等。治疗期间定期复查血、尿常规、肝肾功能，按WHO 标准记录周围神经毒性、恶心呕吐、腹泻及口腔黏膜炎等不良反应。不良反应分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 度，随访期间按时全面体检复查。观察患者术后有无复发或／和转移；统计3年无瘤生存率。
⑵与手术有关的指标：吻合口、切口愈合情况，胃肠道功能恢复情况。血白细胞计数采用自动检测仪检测。
1.4 统计学处理
数据使用SPSS10.0版统计软件进行处理，计数资料采用χ2 检验；两样本均数采用t检验。
2 结 果
两组无术后出血，手术及辅助化疗期间无死亡病例。早期化疗组由于无需等待化疗，首次住院时间明显缩短。
2.1 术后吻合口及切口愈合情况比较
无吻合口瘘，早期化疗组腹壁切口平均拆线时间 10.56±2.72 天，对照组10.31±2.87 天，两组间无明显差异(P>0.05)。早期化疗组腹壁切口感染1例，会阴部感染1例；对照组腹壁切口感染2例。皮下脂肪液化均为肥胖病人，早期化疗组2例，对照组1例，余无延迟愈合。均无盆腔脓肿发生。
2.2 术后胃肠道功能恢复情况比较
两组均无麻痹性肠梗阻发生。术后胃肠道功能恢复，以肠鸣音恢复、肛门排气，结合胃液的引流量为标准，早期化疗组：61±10.5小时，对照组：65±11.2小时，两组之间无显著性差异(P>0.05)。
2.3 术后辅助化疗的毒副反应
早期化疗组术后第1个周期约1/2的出现周围神经毒性症状；有15.2%（7/46）患者出现恶心（Ⅰ度），偶有呕吐（Ⅱ度），无Ⅱ度以上腹泻发生，白细胞、血小板、血红蛋白减少不明显，术后1个月内两组各时间点对应白细胞减少比较差异无显著性(P>0.05)，见表1。
早期化疗组完成全疗程化疗后毒副反应情况见表2。对照组完成全疗程化疗后Ⅲ、Ⅳ度的毒副反应，白细胞降低占11.6%（5/43）， 周围神经毒性占11.6%（5/43），恶心呕吐占11.6%（5/43），腹泻 9.3%（4/43），口腔黏膜炎1 例，占2.2%，两组比较差异无显著性。两组均无过敏反应，分别有1例出现皮肤毒性。
2.4 生存率比较
全部病例随访至少３年以上，平均随访时间46.3个月。早期化疗组3年无瘤生存率为78.3%（36/46），其中Ⅱ期为80%（16/20），Ⅲ期为76.9%（20/26）；对照组3年无瘤生存率为72.1%（31/43），其中Ⅱ期为75%（15/20），Ⅲ期为69.6%（16/23）；早期化疗组优于对照组，特别是Ⅲ期病例明显，但均无统计学意义。
3 讨 论
结直肠癌的首选手术，但进展期结直肠癌即使在根治手术后，在血液、骨髓和淋巴结中仍可能有微小的亚临床转移灶存在，并且手术也可引起癌细胞播散，术后有超过25%的患者将复发转移，单纯手术疗效不理想[5，6]。
为了减少复发转移，提高长期生存，应根据结直肠癌的病期及具有的高危因素，有计划合理地安排术后辅助化疗；何时开始效果最佳，还不十分清楚[4，7]。理论上应及早进行。有人假设[4]，在肿瘤生长的初期，由于肿瘤细胞自发突变导致克隆的肿瘤细胞遗传对化疗药的耐药性，术后首次化疗即使有一个较短的延期，都可能造成肿瘤对化疗的不敏感。实验发现[8]，当手术切除原发肿瘤后，由于调动了G0 期 (非周期细胞) 进入到增殖状态而改变了细胞的生长动力学，肿瘤微转移灶细胞即刻会出现瞬时增殖，增加肿瘤复发转移的概率；另一方面，由于增殖期肿瘤细胞对化疗药物较非增殖期肿瘤细胞敏感，这一变化同时也提高了肿瘤微转移灶细胞对化疗的敏感性。癌细胞在术后24小时开始增殖，2～3天达到高峰，7～10天恢复正常, 但为了保证手术切口及吻合口的顺利愈合，减少对患者身体功能恢复的影响，临床一般选择术后2～4 周开始。Pestieau等[8]报道，术后化疗的延迟应用将会导致患者的生存时间缩短。有研究表明[9]，结直肠癌根治术后，免疫应答受抑制，但免疫功能会迅速恢复，至术后第10天可明显高于术前；术后4天给予奥沙利铂联合5-Fu/甲酰四氢叶酸辅助化疗，不会产生明显的免疫抑制状态而影响机体自身的抗肿瘤能力。因此，结直肠癌术后辅助化疗应尽早进行。FOLFOX方案（5-Fu/LV联合奥沙利铂）应用于进展期或复发转移的结直肠癌的化疗取得了很好的效果[10，11]；MOSAIC研究结果表明[12]应用5-Fu/LV联合奥沙利铂用于进展期Ⅲ期结直肠癌根治术后辅助化疗取得了良好的效果。有人认为Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术后辅助化疗可以提高5年生存率[3]，但Benson等[13]通过对ASCO会议的系统回顾和Meta分析，包括12份37项20 317例患者的随机对照研究，认为没有证据证明Ⅱ期大肠癌术后辅助化疗能提高其生存效益，因此不常规推荐使用。我们对Ⅲ期和有高危因素存在的Ⅱ期大肠癌，如肿瘤侵袭生长（T4病变），有脉管浸润，术前有肠梗阻和/或肠穿孔，组织学分化差或清扫淋巴结数目不合适的主张行术后辅助化疗。结果表明，早期即术后第1天开始化疗，不会导致白细胞的进一步下降，没有增加感染机会和术后并发症，无切口不愈合、延迟愈合的情况。
由于术后持续胃肠减压，没有进食，没有食物及消化液对胃肠感受器的刺激，第1个周期化疗仅少数患者出现恶心，经对症处理后症状基本消失，基本无呕吐、腹泻等胃肠道毒副反应。全组术后没有出现胃肠麻痹、蠕动功能恢复延迟的现象。完成6个周期术后辅助化疗后，两组发生Ⅲ、Ⅳ度的毒副反应，主要为白细胞降低、周围神经毒性、恶心呕吐、腹泻。奥沙利铂的周围神经毒性与剂量相关，呈剂量累积性。早期化疗组白细胞降低Ⅰ度20例、Ⅱ度19例，两者占84.8%，Ⅲ度有15.2%。几乎所有的患者都出现了周围神经毒性，但Ⅲ度只有6例，占13.0%,与对照组相比，化疗毒副反应并没有明显增加。虽然，患者周围神经毒性为短暂和可逆的肢端麻木和触物疼痛等，由于发生率高，有的还可出现可逆性的急性咽喉感觉障碍，应引起重视，加强护理观察；还有遇冷触发的特点，化疗期间注意保暖，不用冷水洗漱,避免接触过冷物体,如有不适予对症处理。
Sargent等15项12 915例患者资料，发现Ⅲ期大肠癌术后辅助化疗后的3年无瘤生存率和5年生存率密切相关[14]。3年无瘤生存率的提高，可以作为5年生存率提高的预测因素[15]。本组早期化疗组的3年无瘤生存率较对照组高，但早期辅助化疗与延迟辅助化疗相比是否能真正提高长期生存率，还需进行更深入和大规模的研究。
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