流产与中国女性乳腺癌发病关系的Meta分析
【摘要】 ［目的］ 探讨流产与女性乳腺癌发病之间的关联。［方法］ 利用Meta分析方法对国内1989~2005年公开发表的有关流产与乳腺癌关系的病例对照研究进行定量综合分析。［结果］ 检索出符合纳入标准的6篇病例对照研究，共累计病例1 440例，对照1 785例。6项研究间无一致性(Q值=17.03，P＜0.05)；流产的OR合并(随机效应模型)及其95%CI为2.04（1.50~2.76）。［结论］ 流产与女性乳腺癌发病有关联，有流产史的女性患乳腺癌的风险是无流产史女性的2.04倍。
【关键词】 乳腺肿瘤 流产 Meta分析
Abstract: ［Purpose］ To investigate the relationship between abortion and breast cancer in Chinese women. ［Methods］ The published case-control studies from 1989 to 2005 about correlation of abortion with breast cancer in China were analyzed using Meta-analysis method to assess the comprehensive relationship between abortion and female breast cancer. ［Results］ Based on the enrolled criteria, 6 articles was searched. The cumulative cases and controls were 1 440 and 1 785 respectively. Significant heterogeneity was detected among the 6 studies (Q=17.03, P＜0.05). OR of abortion (random effect model) was 2.04 (95% CI: 1.50~2.76). ［Conclusions］ This meta-analysis suggests a possible association between abortion and female breast cancer. Women with a history of abortion would have 2.04 times risk of being breast cancer than who without history of abortion.
Key words: breast neoplasms; induced abortion; Meta-analysis
随着人工流产在更多国家的合法化，国内外学者针对流产与乳腺癌之间的关系进行了大量的流行病学研究，但是结论不尽相同。一些研究显示流产是乳腺癌的危险因素[1，2]，而另一些研究则表明流产与乳腺癌的发病无关[3，4]，还有研究显示流产是乳腺癌的保护因素[5]。本文采用Meta分析的方法探讨流产与女性乳腺癌发病之间的关系，为乳腺癌的一级预防和干预提供依据。
1 材料与方法
1.1 资料来源
通过联机检索中国期刊网全文数据库、维普中文科技期刊全文数据库，文献追溯和手工检索等方法，收集国内1989至2005年8月间公开发表的有关乳腺癌危险因素的研究文献。文献纳入标准：①1989~2005年8月间公开发表的有关乳腺癌危险因素的独立研究；②各文献研究方法和流产的赋值方式相似；③文献的研究结果中均提供OR值及95%CI或可以换算成OR值及95%CI的基础数据；④有明确的样本量；⑤有研究开展和发表的年限。文献排除标准：Lichtenstein[6]提供的标准对每篇文献进行质量评价，对重复报告、质量差、报道信息太少、研究因素赋值方式相差较大及无法利用的文献剔出。
1.2 统计学方法[7]
⑴按Meta分析的要求整理、核对数据，建立数据库。⑵对研究结果进行一致性检验。设纳入Meta分析的研究个数为k，各个研究所对应的比值比为ORi（i=1，2，…，k），令yi=Ln(ORi)。一致性检验的统计量为：Q=Σ[wi(yi-■)2]，其中■=ΣWiyi/ΣWi，Wi=1/Vi，Vi为各独立研究的方差，Vi=[Ln(ORi/ORli)/1.96]2或Vi=[Ln(ORui/ORi)/1.96]2，ORui和ORli为各个研究所对应OR值的95%CI的上、下限。⑶当不同研究之间具有一致性，采用固定效应模型OR合并及其95%CI， OR合并=exp(ΣWiyi/ΣWi)，OR合并的95%CI= exp(ΣWiyi/ΣWi±1.96/■)。⑷当一致性检验有统计学意义时，用随机效应模型（D-L法）计算OR合并及其95%CI，用W*=(Wi-1+D)-1代替上述OR合并及其95%CI中的Wi即可，其中D=（Q-k+1）/（ΣWi-ΣWi2/ΣWi）。
发表性偏倚的量化指标m=[(k×LnOR合并)/1.96]2×（ΣWi/k）-k，其含义为使合并效应量出现无统计学意义的最少未发表的研究数，m比较大，则说明发表性偏倚的影响程度较小，结论较为可靠[8]。Kendallτ等级相关用来检验发表偏倚的统计学差异[9]。
2 结 果
2．1 研究文献基本特征
根据上述文献资料的纳入和排除标准，经筛选符合要求纳入本次Meta分析的文献有6篇[10～15]，均为包含有流产因素的病例对照研究。入选文献及相关信息详见表1。其中1∶1配对病例对照研究4篇，1∶2配对病例对照研究2篇，研究涉及我国6个省市，共累计病例1 440例，对照1 785例。6项研究中有3项[11，12，14]在评价流产与乳腺癌的关系时控制了其他混杂因素的影响。4项研究提供了按流产次数分层的数据（表2）。
2．2 资料的一致性检验
对6项研究的结果进行一致性检验，ΣWi=151.95，ΣWiyi=89.39，Q=17.03，P＜0.05，6项研究结果间无一致性。按流产次数分层的一致性检验见表3。
2．3 流产与乳腺癌关系的Meta分析结果
根据一致性检验结果，采用随机效应模型流产的OR合并及其95%CI，流产引起乳腺癌危险性的OR合并=2.04，95%CI=1.50～2.76。按流产次数分层的Meta分析结果见表4，流产2次、3次与乳腺癌之间的关联无统计学意义。
流产OR合并出现无统计学意义的最少未发表研究数m=114，即要推翻“有流产史的女性患乳腺癌的风险是无流产史女性的2.04倍”这一Meta分析结论，至少需要114篇未发表的与之结果相反的。
3 讨 论
乳腺癌是多因素共同作用所导致的一种疾病。流产是一个可能的危险因素，但在多项流产与乳腺癌关系的病例对照研究中对流产与乳腺癌的关联及其关联强度报道不一。Meta分析由英国心家Glass于1976年首次提出，它是汇总多个同类研究结果、并对研究结果进行定量合并的分析研究过程。在考虑研究结果一致性的前提下，采用不同的模型对研究结果进行统计合并，扩大了样本量，增加了统计学检验功效，对有争议甚至是相互矛盾的研究结果可以得出一个较为明确的结论，改善了统计学参数估计的准确性，对效应大小的估计更为稳健，从而弥补了单项研究可能会出现的统计效能不佳和偏倚的不足，其结论与单项研究相比更全面、可靠。本文采用固定效应模型和随机效应模型对流产与女性乳腺癌之间的关联及其关联强度进行了综合评价。
流产是否对乳腺癌的发生有影响，尚存在争议。Daling JR等[1]和Howe HL等[2]认为流产会增加妇女患乳腺癌的风险，Erlandsson G[5]的研究结果则说明流产可减少患乳腺癌的概率，而Brewster DH等[3]和Sanderson M等[4]的结果则显示流产和乳腺癌发病之间没有关联。本次Meta分析结果显示流产可以增加女性患乳腺癌的风险，其OR合并为2.04(95%CI=1.50～2.76)，即有流产史的女性患乳腺癌的风险是无流产史女性的2.04倍，这与Daling JR等[1]和Howe HL等[2]的结论相似。本次研究除了简洁等[10]的文献外，其他文献未区分人工流产和流产，而人工流产和自然流产在乳腺癌病因学中的作用机制可能是不一样的。另外，简洁等的文献的研究对象为经产妇，其他研究则未注明是针对经产妇还是未产妇，而且这6项研究都未分析流产时的孕周的影响。由于受原始文献的限制，本研究未对流产方式、年龄、孕周、生育情况等因素进行分层分析，只对流产次数进行了分层分析。尽管如此，由于纳入本次分析的6篇病例对照研究皆为配对设计，对一些可能的混杂因素进行了匹配，这样就减少了混杂偏倚的影响；6项研究中有3项[11，12，14]在评价流产与乳腺癌的关系时控制了哺乳、初潮年龄、乳腺良性疾病、月经、生育、避孕、摄油量、被动吸烟、癌症家族史等混杂因素的影响，因此增加了结果的可靠性。本研究还用固定效应模型计算了流产的OR合并，结果与随机效应模型近似，为1.80(95%CI=1.54～2.11)，这从另一个角度说明本次研究的合并结果是可靠的。
虽然发表偏倚的量化指标较大（m=114），但由于本研究未收集未公开发表的学位和会议论文，因此仍可能会存在发表偏倚 。而纳入本次Meta分析的6篇文献皆为病例对照研究，所调查的为流产这样涉及隐私的问题，因此不能完全排除选择性偏倚和信息偏倚对结论的影响。因此，需要进行更多设计严谨、细致的高质量流行病学研究（尤其是定群研究）以及生物学研究，来进一步证实流产与女性乳腺癌之间的关联。
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