川崎病的静脉注射免疫球蛋白治疗

【关键词】  川崎病；静脉注射；免疫球蛋

川崎病（Kawasaki disease，KD）的病因目前尚未完全明了，尽管许多证据表明其发病可能与感染有关，但是尚未被证实。已经证实的是本病急性期存在以免疫活化细胞激活为主要改变的免疫调节异常，主要病理变化为全身性非特异性血管炎，多侵犯冠状动脉，部分患儿形成冠状动脉瘤(Coronary aneurysm,CAA)，其中少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或血栓，甚至导致心肌梗死，因此成为小儿常见的获得性心脏病。目前本病尚无特异疗法，急性期的目的是控制全身非特异性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞。治疗措施及药物包括：静脉注射丙种球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG或intravenous gamma globulin，IVGG）、阿司匹林（Asprin，ASA）、糖皮质激素、其他治疗及IVIG无反应者治疗。现就川崎病的静脉注射免疫球蛋白治疗谈以下观点。

　　1  IVIG治疗川崎病的演变

    1983 年日本学者首次报道以IVIG 治疗川崎病，并证实400 mg/(kg·d)，连用5 d的疗效优于任何小于该总量的方案［1］。1984 年，Furusho在Lancet首次报道IVIG加用ASA与单用ASA治疗相比能够更有效地降低冠状动脉损伤的发生率［2］。随后，在美国成立了一个多中心研究团体，并开展了两项大剂量丙种球蛋白治疗急性期川崎病的研究。这些研究及许多在日本进行的研究，确立了丙种球蛋白在川崎病急性期治疗的中心地位［3］。1991年起以IVGG 2 g/kg单次输注联合ASA口服成为急性期川崎病的标准疗法。日本厚生省的统计表明，此法预防冠状动脉病变有效率可达95%，可以使冠状动脉瘤发生率由15%～20%降至5%，巨大冠状动脉瘤发生率由4.7%降为1.2%［4］。

　　2  IVIG治疗川崎病的现状

　　有关IVIG治疗KD，降低冠状动脉并发症的作用已经肯定，但是有关其具体使用剂量及时机目前仍存在争议。首先是使用剂量，在美国及日本，似乎公认IVIG 2 g/kg一次给药是标准疗法。而在我国进行的有关研究，却有不同结论，目前仍存在争议［5，6］。其次有关IVIG的使用时机，目前观点认为不是越早越好，最好在发病后5～7 d，10 d以内都是有效的。具体分述如下：
       
　　有关IVIG临床应用剂量共有4种方案：（1）400 mg/(kg·d)×5 d；（2）1 g/(kg·d)×2 d；（3）2 g/kg单次应用；（4）1 g/kg单次应用。
      
　　1997年Terai的研究表明，CAA发生率与IVIG剂量呈负相关。Terai 等［7］使用不同剂量IVGG+ASA 治疗KD患者以防止其冠状动脉病变（1 629 例，病程7～10 d）。结果表明，防止冠状动脉病变的成功率依赖于IVIG的剂量（总量2 g/kg 效果最佳），而不依赖于ASA 的剂量。
       
　　两项国外进行的Meta分析［7，8］显示，IVIG治疗存在剂量反应效应，2 g/kg单次应用效果最佳。研究发现，校正血清IgG峰值浓度与热程及实验室急性炎症指标成负相关，峰值浓度低的患者更易出现冠状动脉损害［9］。低IgG峰值浓度者预后更差，从而进一步支持血清IgG峰值浓度与治疗效应有关的论点。基于以上研究，目前日本与美国推荐的用法是IVIG 2 g/kg单次应用，10～12 h 输入。美国多中心IVIG治疗KD 研究小组的研究报告表明，美国KD急性期的标准治疗方案为在疾病的10 d 内应用IVIG 2 g/kg一次在10～12 h 静脉输入，同时加服大剂量的ASA ［80～100 mg/(kg·d)］，分4 次口服，直至患儿热退，ASA 改为3～5 mg/(kg·d)，一次口服，至冠状动脉疾病恢复。该治疗方案中一次大剂量IVIG的用法优于传统的每次300～400 mg/kg，连用3～5 d 的方法，可以将KD 的冠脉病变率从20%～25%降低为2%～4%，巨大CAA（直径>8 mm）发生率下降到1%。日本的相关研究也表明，IVGG 2 g/kg单次应用，10～12 h 输入在预防冠状动脉病变发生上具有明显优势。基于上述研究结果，2003年日本厚生省制订IVIG 2 g/kg一次给予成为KD固定治疗方法。

    在国内，虽然目前多家倾向采用1 g/(kg·d)×2 d 的方案治疗KD，但是因为我国地域辽阔，水平不均衡，结合我国的具体国情，有关IVIG治疗KD的最佳剂量仍在探索中。主要有几种观点：
   
　　（1）北京儿童医院［5］对2000～2004年北京市45家医院1 107例KD患者的临床资料分析表明，IVIG 1 g/(kg·d)连续用2 d的方案较2 g/kg一次给药和400～600 mg/(kg·d)用药4 d 的方案，IVIG无反应性的发生率显著升高，认为2 g/kg一次给药是最佳治疗方案。（2）华中科技大学同济医学院附属同济医院［6］对242名KD患者前瞻性研究、广州市儿童医院对153名KD患者前瞻性研究［10］及广州中山大学附属第二医院对89例KD患者回顾性分析［11］的结果表明，IVIG 1 g/kg单次静脉注射与2 g/kg单次静脉注射治疗KD比较，在缓解临床症状、减低冠状动脉损伤（CAL）发生率、减轻心血管系统损害等方面具有同样的近期和远期治疗效果。且IVIG 1 g/kg单次静脉注射在安全性、经济性方面具有优势，同时可减少感染经血传播性疾病的风险，宜推荐1 g/(kg·d)单次应用为治疗KD的首选剂量。其原因可能为1 g/(kg·d)即可达到抑制免疫反应的峰浓度。

    有关在疾病发热的急性期应用IVIG的具体时机是否愈早愈好，目前尚有争议。2004年香港Margaret医院报告15例KD，5 d内用IVIG，2例发生CAA，5例治疗后48 h仍发热，须用第2疗程IVIG；66例KD，5 d后用IVIG，3例发生CAA，5例用IVIG后48 h仍发热，须第2疗程IVIG。该研究结果认为KD病程在5 d内用IVIG，对CAA发生率无影响，但降低退热效果和须用第2疗程IVIG的病例增多［12］。另有研究提示，发热5 d 之内IVIG治疗者比发热5～10 d 应用者更容易因持续或反复发热而需要重复IVIG治疗（差异有统计学意义），并且冠脉损害的发生率也略有增高（差异无统计学意义）。但是国内还有作者［13］对87例KD用IVIG治疗，未发现用IVIG早晚与退热效果之间的关系。
  
　　因此，目前比较公认的IVIG使用时机应在疾病发热的急性期（一般为10 d）给予，若在7 d 内给予疗效更好，但在病程5 d之内给予该治疗并不能更好地预防心脏后遗症，相反，需要接受IVIG再治疗的可能性更大［12］。有些KD患儿确诊是发病已超过10 d，但不超过14 d，无论患儿是否发热，只要患儿仍有全身炎症表现，如球结膜充血或化验指标CRP升高、ESR增快，对这些患儿仍应采用大剂量IVIG及中剂量ASA 治疗［14，15］。如患儿已超过14 d，且已经不发热，也不存在全身炎症的表现，对这些患儿只须给予小剂量ASA的抗凝治疗［14］。

　　3  IVIG治疗KD的机制
  
　　IVIG 预防冠状动脉瘤发生的作用已经肯定，但是其机制还不清楚，可能的作用为：（1）大剂量IVIG对免疫的负反馈调节，使CD8+细胞增多，被活化的CD4+细胞减少，从而减少IgG的合成。（2）反馈抑制多克隆活化的分泌型B 细胞产生抗内皮细胞抗体等自身抗体。（3）IVIG能够封闭单核巨噬细胞、淋巴细胞及其他免疫活性细胞壁上的FC受体，从而抑制免疫细胞的过度活化，抑制单核细胞产生细胞因子，如：白细胞介素1 （leukin，IL?1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等。（4）封闭血小板表面的Fc 受体，阻止血小板粘附、聚集，预防血栓。（5）封闭血管内皮细胞的Fc 受体，抑制血管内皮损伤引起的血小板源生长因子（platelet?derived growth factor，PDGF）及其血管途径激活，从而抑制血管的免疫性损伤。（6）可能通过某种特异性抗体作用于一些目前尚不清楚的致病菌或毒素等外源性抗原。

　　4  IVIG使用适应证及不良反应
       
　　美国AHA 提出［16］：川崎病急性期患儿均应使用IVGG。日本川崎病研究组提出IVGG疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者。多采用原田计分法判断：（1）白细胞数>12×109/L；（2）血小板数>350×109/L；（3）CRP 强阳性（>40.0 mg/L）；（4）红细胞压积<0.35；（5)血浆白蛋白<35 g/L；（6）年龄≤12 个月；（7）性别为男性。发病7 d 以内计分，每项为1分，计分4分以上者为IVIG的适应征。
      
　　单剂大剂量IVIG将突然增加血液粘度，从而增加血栓栓塞的风险［17］。应用IVIG患儿，10％～20％有不良反应发生，表现为面色苍白、发热、寒战、发绀、休克、外周血粒细胞减少等，亦有引起溶血和DIC的报道，尤其在婴儿。此外，在心功能不全的患儿，在大量快速输入过程中，应避免容量负荷过大。
       
　　接受大剂量IVIG治疗的儿童，11个月之内应慎行麻疹及水痘接种，因其可能影响接种效果。不过如当麻疹的暴露风险很大时，可在早期给予接种，如患儿未能获得充分的血清学反应，则在IVIG治疗11个月后再重新接种。

【】
  ［1］ 古庄卷史佐, 添田健, 他. 川崎病にぉけゐγ2. í.‖の大剂量点滴疗法［J］. 基础と临床, 1983, 17: 659?672.

　　［2］ Furusho K, Kamiya T, Nakano H, et al. High?dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease ［J］. Lancet, 1984, 2: 1055?1058.

　　［3］ Morikawa Y, Ohashi Y, Harada K, et al. A multicenter, randomized, controlled trial of intravenous gamma globulin therapy in children with acute Kawasaki disease ［J］. Acta Paediatr Jpn, 1994, 36: 347?354.

　　［4］ Newburger JW, Takahashi M, Beiser AS, et al. A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome ［J］. N Engl J Med, 1991, 324: 1633?1639.

　　［5］ 杜忠东, 张永兰, 赵 地, 等. 静脉丙种球蛋白无反应性川崎病的治疗及危险因素分析［J］. 实用儿科杂志, 2006, 10: 738?741.

　　［6］ 覃丽君, 王宏伟, 胡秀芬, 等. 静脉注射不同剂量丙种球蛋白治疗川崎病的临床研究［J］. 中华儿科杂志, 2006, 44: 891?895.

　　［7］ Terai M, Shulman ST. Prevalence of coronary artery abnormalities in Kawasaki disease is highly dependent on gamma globulin dose but independent of salicylate dose ［J］. J Pediatr, 1997, 131: 888?893.

　　［8］ Durongpisitkul K, Gururaj VJ, Park JM, et al. The prevention of coronary artery aneurysm in Kawasaki disease: a meta?analysis on the efficacy of aspirin and immunoglobulin treatment ［J］. Pediatrics, 1995, 96: 1057?1061.

　　［9］ Sawaji Y, Haneda N, Yamaguchi S, et al. Coronary risk factors in acute Kawasaki disease: correlation of serum immunoglobulin levels with coronary complications ［J］. Acta Paediatr Jpn, 1998, 40: 218?225.

　　［10］ 陈兆鸿, 吕淑泓, 刘特长. 静脉注射丙种球蛋白治疗川崎病的疗效及优选剂量探讨［J］. 中国心血管杂志, 2005, 10: 356?358.

　　［11］ 应 晶, 陆燕华, 董海平. 三种大剂量丙种球蛋白方案治疗川崎病的疗效比较［J］. 实用医学杂志, 2006, 22: 2667?2668.

　　［12］ Fong NC, Hui YW, Li CK, et al. Evaluation of the efficacy of treatment of Kawasaki disease before day 5 of illness ［J］. Pediatr Cardiol, 2004, 25: 31?34.

　　［13］ 马沛然, 李淑娟. 川崎病治疗进展［J］. 中国实用儿科杂志, 2006, 21: 732?735.

　　［14］ Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment, and long?term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association ［J］. Pediatrics, 2004, 114: 1708?1733.

　　［15］ Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment, and long?term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association ［J］. Circulation, 2004, 110: 2747?2771.

　　［16］ Rowley AH SS. Kawasaki disease. In: Behrman RE, Kliegman RM, Arin AM, eds. Nelson textbook of pediatrics ［M］. Philadeiphia Saunders, 2000.

　　［17］ Baba R, Shibata A, Tsurusawa M. Sigle high?dose intravenous immunoglobulin therapy for Kawasaki disease increases plasma viscosity ［J］. Cire J, 2005, 69: 962?964.