烧伤患者血清炎症物质研究进展

【摘要】  全身炎症反应综合征(SIRS)是大面积烧伤常见的并发症，近年来对于烧伤患者炎症反应的机制以及相关因子检测的研究证实，在血清中可以检测到一系列炎症物质的存在，这些物质包括一些急性时相反应蛋白、细胞因子等。在危重烧伤患者的抢救过程中，通过连续监测其血清浓度的变化，能够反映患者疾病的严重程度、治疗效果以及预后。

【关键词】  烧伤 炎症 细胞因子

    全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)为各种感染或非感染损伤引发机体全身炎症反应［1］，是大面积烧伤常见的并发症，在危重烧伤患者中的发生率很高。其中细胞免疫功能下降［2］,是严重烧伤后并发全身性感染、多器官功能受损乃至死亡的重要原因之一。因此,如何防止严重烧伤后SIRS的发生是整个烧伤治疗过程的重要环节。近年来许多学者在这方面做了大量的研究工作,但迄今为止烧伤后机体免疫功能紊乱的发生机制并不十分清楚。作者对近年来，在烧伤患者几种主要血清炎症因子研究方面的进展综述如下。

    1  急性期反应蛋白

    1.1  急性期蛋白（acute phase proteins,APP）的分类  机体对细菌感染和组织损伤的反应分2个时相，一为急性反应时相，其特征是血液中急性时相反应蛋白质的迅速升高；另一为迟缓相或免疫时相，特征是产生免疫球蛋白，随之APP浓度逐渐恢复正常。在疾病急性期升高的蛋白质称为正急性期蛋白，如C反应蛋白（C?reactive protein,CRP）、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid?a protein,SAA）、结合珠蛋白（haptoglobin,HAP）、α1?酸性糖蛋白（α1?acid glycoprotein,AAG）、α1?抗胰蛋白酶（α1?antitrypsin,AAT）、α1?抗糜蛋白酶（α1?antichymotrysin,α1?ACT）、铜蓝蛋白（copper?protein,CER）、补体C3等，而把疾病急性期降低的蛋白质称为负急性期蛋白，如转铁蛋白（transferrin,TRF）、前白蛋白（prealbumin,PALB）、白蛋白（albumin,ALB）等。APP主要功能包括:（1）抑制蛋白酶： APP中，AAG、α1?ACT、C1抑制物、α2?抗纤溶酶都是蛋白酶抑制物。创伤、感染时，蛋白水解酶增加，而蛋白酶抑制物可以和蛋白酶等摩尔结合，使其失活，因此应激时APP合成增多，保证蛋白酶抑制物能得到补充；（2）凝血和纤溶：APP中纤维蛋白原血浆浓度应激时可升高2.5倍，AAG有抗肝素作用，C1抑制物通过抑制凝血因子的生成抗凝，α2?抗纤溶酶使等纤溶酶失活，对纤维蛋白溶解起抑制作用；（3）清除异物：损伤应激时，血中会产生各种异物包括组织坏死产物、细菌及其代谢产物等，在特异免疫形成前，APP中某些物质尤其是CRP起到清除异物重要作用；（4）其他作用：抑制免疫反应和炎症产生等。

    1.2  C反应蛋白（C?reactive protein,CRP）  CRP 是一种由肝脏合成的急性时相蛋白，研究已经证实,CRP 水平的变化在某种程度上体现机体对损伤的应激能力,且具有调节炎症过程和防御感染性疾病的作用［3?5］。正常CRP 血清值仅为8 mg·L-1以下,在组织损伤情况下特别是细菌感染时,CRP 在4～6 h内迅速增加,36 ～50 h 达高峰,峰值可为正常值的数百倍甚至上千倍;其半衰期较短(4～6 h),随着炎症的消退也很快降低,是反应机体感染的敏感指标之一［6］。范友芬等［7］观察30例严重烧伤患者,发现伤后12 h迅速升高,血清CRP值超过正常值数倍至数十倍,但未见超过百倍以上。原因可能是烧伤所产生的坏死组织较多,感染程度较重,细菌及其产物的负荷增加,CRP在清除这些外源性和内源性异物时消耗较多，同时严重烧伤早期患者毛细血管通透性增加,CRP也可经创面丢失,为此,血液中CRP含量升高程度也不如其他创伤。

    对切削痂术后患者血清CRP水平监测的结果表明,术前逐渐下降了的血清CRP值,术后迅速升高,甚至超过伤后的最高值,这说明手术损伤可能是烧伤后又一次应激反应。但随着创面修复或自体皮、异体皮、异种皮的覆盖,血清CRP水平值亦逐渐下降。对比未进行治疗患者，CRP下降速度有显著性差异，而且CRP下降缓慢、徘徊不定或先降后升提示病情复杂，说明对于烧伤患者的病情评估和预后判断，具有一定临床价值。同时，在烧伤患者中CRP的变化与损伤反应的关系较之与感染关系更为密切。CRP的变化主要反映组织损伤的程度而不能预示脓毒症的易感染性或作为判断脓毒症的指标。

    1.3  补体  Nijsten［8］通过对13例严重烧伤患者的血浆检测，以C3a、C3dg代表补体C3的活性，在患者不同时期，C3活性升高与烧伤程度没有关系，而汪道新等［7］的实验则表明烧伤后C3不但未见升高,反而下降,其下降程度与持续时间和烧伤程度有关，并认为烧伤后早期就发生补体系统激活,且烧伤后早期补体系统激活而C3消耗并非CRP引起。有学者认为在烧伤总面积>30% 或III度面积>15% 的患者中发现水泡液中含有大量C3,而血清C3水平在伤后4 周内仍低于正常值。表明血清中C3经开放的烧伤创面丢失是烧伤后血清C3下降的另一原因。目前普遍认为烧伤患者血清C3水平下降［9］，且恢复速度与烧伤严重程度负相关。对烧伤患者补体C4的跟踪观察，得到同样的结论。

    1.4  免疫球蛋白  在重度烧伤患者中，血清IgG、IgA、IgM于烧伤后均迅速下降，以IgG下降最为明显，于1周恢复正常，IgA于伤后1周左右开始恢复，约2周恢复正常，IgM波动在正常范围下限，在败血症发生前或同时，球蛋白下降与烧伤严重程度有关，烧伤愈重下降愈明显。Candor提出IgG下降与烧伤死亡率有很大关系，降低到正常的35%，是死亡的危险边界。血清中免疫球蛋白下降的原因，与产生抗体的B淋巴细胞所必需的辅助性T细胞减少，抑制性T细胞增多有关。同时与分解增加、毛细血管外漏、B细胞系统过度消耗有关。

    1.5  其他急性时相反应蛋白  TRF、CER、PALB、ALB在烧伤患者血清中的变化基本一致，在烧伤后1周内降低显著，在2～3周开始恢复，恢复速度与烧伤严重程度相关。TRF在体内起到调节铁代谢的功能，目前认为烧伤患者血清TRF降低与脓毒症危险性相关，低于正常值的60%似乎是脓毒症危险性增高的临界水平。CER是一种糖蛋白，血循环中，细胞可以利用CER分子中的铜来合成含铜的酶蛋白比如单氨氧化酶、抗坏血酸氧化酶等，同时CER本身还具有抗氧化作用，早期浓度降低可能是患者组织过氧化损伤的原因之一。PALB和ALB的降低主要反应了患者蛋白丢失程度以及肌体营养状况。ATT在烧伤患者各时期均显著性升高，和烧伤严重程度相关，但对同程度患者时间上无显著差异，HAP升高出现在烧伤7 d后，和病情严重程度以及时间无明显相关。

    2  细胞因子（Cytokines）

    2.1  细胞因子分类  严重烧伤引起的休克和细菌感染等因素，可激活体内巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞，生成和释放大量细胞因子，被认为是导致伤后SIRS的重要发病基础，也是当前烧伤死亡的主要原因。烧伤后炎症反应的发生主要取决于多种炎症递质所产生的一系列连锁反应（或称之为“瀑布效应”）的结果［10］。低浓度的炎症递质及细胞因子对机体的损伤起保护性作用，但持续高浓度的细胞因子可破坏免疫功能，导致过度的全身炎症反应。近年来研究表明，严重烧伤后血中肿瘤坏死因子?α（tumor necrosis factor,TNF?α）、白细胞介素（interleukin，IL）2、IL?6、IL?8等炎症递质的变化表现为伤后第1天至第3天`迅速升高并达到或接近峰值［11］，早期升高都是因休克所导致的组织缺血、缺氧和烧伤组织坏死等应激反应产生；此后居高不下则是由细胞因子间相互作用以及烧伤早期和感染期来自肠道和创面内毒素引起［12］。机体所产生高浓度的TNF?α、IL?2、IL?4、IL?6、IL?8等炎症递质，一方面与炎症细胞相互作用，加重局部炎症反应；另一方面，高浓度的TNF?α可激活细胞因子级联反应，进一步诱发炎症递质的释放，整体上它们呈正相关；炎症递质的大量释放，必然导致较早期反应更为剧烈的SIRS，使机体进入“脓毒症状态”，在这种状态中，反应开始从“有序”转向“失控”，进一步发展到不可逆转的多器官系统功能衰竭阶段。Peng［13］的研究证实，通过治疗，血清中各种细胞因子都有明显下降。因此，动态观察严重烧伤患者各种细胞因子水平变化有助于病情的评估及预后判断［14］。

    2.2  TNF?α  TNF?α是由激活的单核?巨噬细胞系统产生的内源性细胞调节因子［15］,是介导炎性反应的主要因子。枯否细胞( Kupffer cells，KCs)是组成机体单核巨噬细胞系统最大的群体,占全身单核巨噬细胞总数的80% ～90%［16］，目前认为烧伤后TNF?α主要来源于肝脏KCs［17］。严重烧伤后,在伴有低血容量性休克时,内毒素大量增加,可刺激TNF?α水平升高,并与烧伤的严重程度及预后关系密切。随着烧伤面积的增加,TNF?α水平也随之升高,机体发生感染的可能性相应增大。

    2.3  白细胞介素

    2.3.1  IL?2  CD4T 细胞( Th1) 产生的IL?2具有广泛的免疫调节作用,是免疫中最关键的淋巴因子之一,IL?2 能促使T 细胞增殖和IL?2 受体的表达,促进和增强NK细胞杀伤靶细胞,而NK细胞在IL?2 的刺激作用下,又可以分泌增强杀菌活力的γ干扰素。另外,IL?2也是使T 细胞激活并进入细胞分裂的关键成分,而T细胞的活化又制约着整个特异性免疫应答,表明了IL?2 通过激活调节T、B 淋巴细胞的增殖及功能而发挥免疫效应［18］。体内IL?2 水平的变化可以反映机体免疫状况，端龙胜等［19］对65例烧伤患者研究观察表明，轻度烧伤不会对IL?2有明确影响，而中等程度以上烧伤则可导致患者外周血IL?2下降,且始终处于低水平状态,持续时间与烧伤严重程度相关。认为通过IL?2的水平观察,对烧伤病情的监测、免疫状况及预后的评估可能有着一定的临床意义。

    2.3.2  IL?6  IL?6由单核巨噬细胞、Th细胞产生，也可由表皮细胞、成纤维细胞产生［20］。其生物学作用是急性期反应的诱发因子，刺激肝脏合成CRP、C3等；促进炎症反应、促进B细胞分化和抗体形成；协助T细胞产生IL?2及受体的表达。Yamada［21］认为在严重烧伤的整个病程中,IL?6水平持续升高与脓毒症和患者的死亡有关。并发脓毒症或有全身性感染时,IL?6水平有明显增高,同样在并发SIRS 时IL?6的水平也明显地增高。IL?6基因为NF-κB依赖性的,烧伤后血液中IL?6蛋白水平的增高,可能是免疫细胞中NF?κB的活化介导基因转录增加,致使蛋白翻译增加所致。动物实验表明，IL?6在严重烧伤后肠道菌群移位的发病机制中起有一定的作用。当IL?6过度增加时，机体炎症反应过度强烈，免疫功能受抑制，机体对感染的敏感性增加。吕海建［22］在利用重组人生长激素对烧伤患者的治疗观察表明，IL?6水平的检测，可以用于烧伤的治疗效果以及预后判断。

    2.3.3  IL?8  由单核巨噬细胞产生，亦可来自表皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞，是与中性粒细胞激活及趋化有关的细胞因子，IL?8过度增高导致白细胞过度激活，是中性粒细胞活化与迁移的重要调节因子。除IL?8本身是重要的致炎因子外,并且TNF、IL?1、IL?6等细胞因子致炎作用的发挥依赖IL?8的存在,因此IL?8在机体血清中的水平对炎症的发生、发展与转归有重要意义。烧伤后和烧伤后延迟复苏均能诱导机体产生大量的IL?8；IL?8水平与烧伤面积大小、烧伤严重程度以及是否延迟复苏呈正相关；如果持续增高可导致炎症反应加重，并可能启动中性粒细胞介导的血栓形成，引起组织进行性坏死。

    2.3.4  IL?10  IL?10是由T?辅助细胞(Th) 等多种细胞产生和分泌的细胞因子［23］。Th1 可以产生干扰素、IL?2和TNF;而Th2产生IL?4、IL?6和IL ?10。IL ?10具有抑制B 细胞分化、减少细胞因子产生的作用,从而降低机体免疫功能。烧伤后感染是否涉及IL ?10 作用,目前研究不多。有报道认为烧伤后血浆IL ?10 水平升高,且与烧伤总面积及III 度创面有密切关系,且提示IL?10水平可能与感染的发生和发展有关［24］。IL ?10水平急剧升高可能是感染患者预后不良的信号之一,并可能与患者引发脓毒症并导致死亡有关［25］。

    2.3.5  IL?12  IL ?12 主要由单核?巨噬细胞和B细胞在细菌及细菌产物、细胞内寄生虫的诱导下产生,是Th1细胞成熟分化的必要因子。离体实验证明烧伤后鼠脾细胞产生IL?12的能力下降56.5%,IL?12 mRNA 的表达下降90%［2］。有作者认为烧伤后Th1细胞产生IFN?γ、IL?2 相对Th2细胞产生IL?4、IL?10的能力降低,与IL?12产生减少有关。研究表明血浆IL?12水平在伤后48 h最低,此时正是烧伤患者容易发生感染的阶段，并且其水平降低与烧伤创面大小相关。在使用免疫增强剂后，IL?12水平有所恢复［26］。

    2.3.6  IL?18  Coban［27］通过对8例烧伤患者血清IL?18、IL?6、TNF?α 的研究发现，烧伤后3种因子同时增高，而且三者之间有显著相关性，这是对烧伤患者IL?18的研究首次报导。

    2.4  细胞黏附分子1（intercellular adhesion molecule?1，ICAM?1）  ICAM?1是介导白细胞与内皮细胞黏附的关键因子，作为众多黏附分子中的一种，在正常（非激活）情况下，内皮细胞仅含少量ICAM?1，但在干扰素、肿瘤坏死因子、白介素、内毒素等的刺激下，即可明显升高。有实验表明，在烧伤后30 min ICAM?1开始表达，2 h表达增强，到72 h表达减弱［28］。为早期防止ICAM?1造成的损伤提供了时间上的依据。

    有作者提出降钙素原(Procalcitonin,PCT)对烧伤患者感染并发症具有辅助诊断价值，对严重烧伤患者伤后进行连续的血浆PCT监测,有利于预测和辅助诊断烧伤后感染并发症。

    总之，目前对于烧伤后引起的炎症反应很多学者都做出了大量有意义的研究工作，对于血浆中一些蛋白和细胞因子的连续监测，对病情的、疾病转归以及预后的判断都有重要的价值。但其中有仍然有很多机制不是很明确，同时，也有待于更敏感更有意义的血浆指标的出现。

【】
  ［1］ 孙东明,程亚颖,井丽娟,等.全身炎症反应综合征患儿血内毒素、脂多糖结合蛋白/脂多糖受体水平变化的意义［J］.实用儿科临床杂志，2007，22（6）：426?427.

［2］ Edward RS，Toliver K,et al.Mechanisms of the inflammatory response［J］.Best Pract Res Clin Auaesthesiol,2004，18（3）：385?405.

［3］ 苏赞彩，王 优，唐兰芬.环孢素对哮喘大鼠C?反应蛋白、转化生长因子?β1、基质金属蛋白酶类及其抑制剂表达的影响［J］.实用儿科临床杂志，2006，21（16）：1078?1079.

［4］ 单 英，郑成中，秦 炯，等.缺氧缺血性脑病新生儿血清超敏C反应蛋白与血小板参数的变化及其临床意义 ［J］.实用儿科临床杂志，2006，21（12）：751?752.

［5］ 付红敏，王剑锋，李 平，等.非感染性疾病致全身炎症反应综合征患儿血C反应蛋白、vW因子的变化［J］.实用儿科临床杂志，2006，21（12）：743，776.

［6］ Jaye DL,Waites KB.Clinical applications of C?reactive protein in pediatrics［J］.Pediatr Infect Dis J，1997,16(8):735?746.

［7］ 范友芬，许小敏.严重烧伤患者早期血清C 反应蛋白的变化［J］.浙江实用医学,2006，11（1）：25.

［8］ Nijsten MW,Hack CE,Helle M et al.Interleukin?6 and its relation to the humoral immune response and clinical parameters in burned patients［J］.Surg，1991,109(6):761?767.

［9］ 张素华，郑风琴.烧伤后血清、水泡液中免疫球蛋白、补体的变化［J］.职业与健康,2004,20(2):41?41.

［10］ 盛志勇，郭振荣.危重烧伤与康复学［M］.北京：出版社，2000：180?183.

［11］ Marius G.Dehne， Armin Sablotzki， Andreas Hoffmann et al.Alterations of acute phase reaction and cytokine production in patients following severe burn injury［J］.Burns,2002 28(6):535?542.

［12］ 陈晓东,王顺宾,江琼,等.内毒素对严重烧伤后细胞因子、可溶性粘附分子及sFas/ sFasL的影响［J］.中华急诊医学杂志,2004,13(7):470?473.

［13］ Peng YZ，Yuan ZQ，Li HB.Removal of inflammatory cytokines and endotoxin by veno?venous continuous renal replacement therapy for burned patients with sepsis［J］.Burns,2005，31（5）：623?628.

［14］ Finnerty CC,Herndon DN,Przkora R et al.Cytokine expression profile over time in a mouse burn model［J］.J Surg Res,2006，130（2）：323?324.

［15］ 史 宏,李晓静,徐 鸣,等.过敏性紫癜患儿血浆肿瘤坏死因子?α、白细胞介素?8变化及低分子肝素干预治疗的影响［J］.实用儿科临床杂志，2006，21（20）：1394?1395.

［16］ Vittimberga FJ,Nolan B,Perugini RA,et al.Laparoscopic surgery and Kupffer cell activation［J］.Surg Endosc,2000,14(12):1171?1176.

［17］ 陈旭林，夏照帆，韦 多，等.p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路在严重烧伤大鼠枯否细胞肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β产生中的作用［J］.中华外科杂志,2005，43（3）：185?188.

［18］ Schwacha MG.Macrophages and post?burn immune dysfunction［J］.Burns,2003,29(1):1?14.

［19］ 端龙胜，吕大伦，崔 凡，等.烧伤对外周血T 淋巴细胞增殖和白细胞介素2 产生的影响［J］.皖南医学院学报,2005，24（3）：197?199.

［20］ 满宜刚，李自普，舒志荣.病毒性脑炎患儿白细胞介素?6和肿瘤坏死因子?α的变化及其干预措施［J］.实用儿科临床杂志，2006，21（12）：787?789.

［21］ Yamada T,Hisanaga M,Nakajima Y,et al.Serum interleukin? 6,interleukin?8,hepatocyte growth factor,and nitric oxide changes during thoracic surgery［J］.World J Surg,1998,22(8):783?790.

［22］ 吕海建，孟 宏，方向京，等.重组人生长激素治疗严重烧伤患者的研究［J］.基层医药,2006，13（1）：54?55.

［23］ 唐翠兰,周 舟.慢性乙型肝炎病毒携带儿童血清及外周血单个核细胞培养上清干扰素γ和白细胞介素?10的水平及其意义［J］.实用儿科临床杂志，2006，21(17):1162?1163.

［24］ Yeh FL,Lin WL,Shen HD Changes in circulating levels of an anti?inflammatory cytokine interleukin?10 in burned patients［J］.Burns,2000,26(5):454?459.

［25］ Yeh FL,Lin WL,Fang RH.Deficient transforming growth factor β and interleukin?10 responses contribute to the septic death of burned patients［J］.Burns,2002，28（7）：631?637.

［26］ Utsunomiya T,Kobayashi M,Herndon DN,et al.A mechanism of interleukin?12 unresponsiveness associated with thermal injury［J］.J Surg Res，2001,96(2):211?217.

［27］ Coban YK,Aral M.Serum IL?18 is increased at early postburn period in moderately burned patients［J］.Mediators Inflamm，2006,2006(2):16492?16492.

［28］ 魏 敏,张 燕,刘 杰,等.严重烧伤后早期大鼠肾脏细胞黏附分子1和白介素6的表达［J］.中国烧伤创疡杂志,2006，18（1）：22?25.