侵袭性垂体腺瘤血管生成研究进展
【关键词】 垂体腺瘤;侵袭性;血管生成;血管生成抑制剂
侵袭性垂体腺瘤单纯手术难以达到全切除，术后需要放疗或（和）化疗，而且总体效果不佳，肿瘤复发率高。因此有必要进一步探讨其机制及治疗。实体肿瘤的生长、浸润和转移与新生血管形成有关，有效地阻断肿瘤的血供和抑制肿瘤新生血管形成能抑制肿瘤 生长。现就侵袭性垂体腺瘤血管生成相关问题进行综述。
1 侵袭性垂体腺瘤血管生成的影响因素
垂体微腺瘤生长不需要很发达的微血管网，原发 部位的微血管可以提供足够的氧和营养物质;随着肿 瘤的进一步生长，血管的生成过程也随之启动，一旦新生血管形成，则肿瘤生长迅速，其侵袭潜能也随即出现［1］。侵袭性垂体腺瘤血管生成有以下相关因素。
1.1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）
VEGF是较强的血管内皮细胞有丝分裂促进剂和血管生成诱导剂。通过与其受体结合，可高效特异地 作用于内皮细胞，在垂体瘤转化基因（pituitary adeno-ma transforming gene，PATG）协同作用下，刺激内皮 细胞分裂、增殖、迁移，还诱导内皮细胞产生纤溶酶原激活物和胶原酶，促使基底膜降解和细胞外基质重构， 从而形成新血管的管腔和新的基膜，并有利于肿瘤细胞脱落进入血管而转移，或向周围扩散，为肿瘤浸润及转移创造条件。同时它还可以改变内皮细胞基因的活化形式，上调尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase type plasminogen activator，uPA）等的表达，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子来促进血管形成。戴如飞等［2］发现垂体腺瘤侵袭组和非侵袭组VEGF在血管内皮细胞和肿瘤细胞均有表达，但侵袭组主要在肿瘤血管和血管周围的肿瘤细胞中表达，距血管越远，表达强度越低，非侵袭组则主要在肿瘤细 胞中表达，血管表达较少。
1.2 碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）
bFGF在血管生成调控中起着关键作用，它在体内促进垂体腺瘤细胞增生与侵袭可能是通过诱导血管生成来完成的。它可以配体受体复合物形式进入细胞核，影响RNA聚合酶Ⅰ，加强核蛋白基因转录，加速细胞由G0—G1，G1—S期转换;它还可通过激活腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶或磷脂酶C产生第二信使，传递信号进入胞核，调控基因表达，引起细胞增殖、血管生成，是血管生成较为直接的诱导物。侵袭性垂体腺瘤中bFGF和PATG表达较非侵袭性腺瘤增高，其作用机制可能与PATG高表达后上调促血管生成因子 bFGF和（或）下调血管生成抑制因子内皮抑素的表达，改变肿瘤血管生成与抑制之间的平衡，从而破坏血管生成平衡［3］。
1.3 转化生长因子（transforming growth factor， TGF）
TGF包括TGF-α和TGF-β。TGF-α是一种强有力的可致细胞有丝分裂的多肽活性物质，参与调节正常细胞和肿瘤细胞的生长分化，多种肿瘤细胞系均可产生大量的TGF-α［4］。TGF- α促进血管形成的能力依赖于组织型纤溶酶原激活物和成纤维细胞生长因子等物质的释放。TGF-β是一种具有双相调节功能的生长因子，是细胞增生、分化和免疫应答的有效调节者［5］。低浓度的TGF-β1促进血管内皮细胞增殖和活体外的血管生成，高浓度则抑制内皮增殖和血管生成［6］。TGF-β通过间接方式刺激血管生成或使内皮细胞分化而促进血管生成，可上调VEGF的表达，还可 以刺激垂体前叶滤泡星形细胞自分泌和旁分泌bFGF及VEGF而促进肿瘤的血管新生［7］。在垂体腺瘤中TGF-β1表达水平较低，且侵袭性垂体腺瘤中表达水平 明显低于非侵袭性腺瘤［8］。
1.4 表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）
EGF是一种多肽生长因子，存在于人类多种组织中，对血管内皮细胞、上皮细胞等具有促有丝分裂作用，可促进多种组织、器官的发育，也是促血管生成因子和趋化因子。它可直接作用于血管内皮细胞，通过与细胞表面的特异性受体结合促进细胞的迁移和有丝分裂。垂体有EGF表达，EGF影响垂体激素的分泌和诱导细胞增殖［9］。血EGF和表皮生长因子受体（EG-FR）水平与垂体瘤的大小和增殖活性有关，在侵袭性和非侵袭性垂体瘤中的水平则 因肿瘤类型不同而有差异［10］。
1.5 整合素（integrin）
整合素是一组跨膜糖蛋白，属于细胞表面的黏附分子类。它通过介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质 间的识别和结合而影响细胞的基因表达和各种生物学行为，可促进肿瘤形成、增殖、分化、转移、凋亡和肿瘤血管生成［11］。整合素信号可以直接激活生长因子受体，细胞黏附于细胞外基质在没有生长因子刺激的情况下就可以引起血小板衍生生长因子受体（platelet- derived growth factor receptor，PDGFR）、EGF受体（EGFR）、VEGF受体（VEGFR）、bFGF和HGF受体 （HGFR）发生磷酸化激活［12］。整合素 β1与垂体腺瘤的侵袭性密切相关，肿瘤的侵袭程度越高，其表达水平也越高［13］。
1.6 其他血管生成影响因素
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）能降解细胞外基质，有利于肿瘤血管生成，许多已反复详述。血小板衍生生长因子（PDGF）可直接和间接促进血管生成进程;肿瘤细胞释放PDGF诱导内皮细胞和血管平滑肌细胞迁移，并刺激这些细胞的增殖，这是PDGF在血管生成中的直接作用;通过内皮细胞表达的β -PDGFR诱导VEGF的转录和分泌，这是PDGF诱导血管生成的间接作用。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）在调节肿瘤侵袭、转移和血管生成中起着重要作用［14］。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是炎症区巨噬细胞分泌 的一种肿瘤细胞毒性细胞因子，它对人脐静脉内皮细胞有抑制增殖和对抗bFGF引起的有丝分裂效应，也能抑制培养的毛细血管内皮细胞的增殖，但它不能抑制皮肤和肺微血管内皮细胞有丝分裂的发生，这些差异可能是由于所使用的细胞因子的浓度不同。或者不同部位内皮细胞敏感性不同;体内外研究均证实，TNF-α低剂量刺激血管生成，而高剂量抑制血管生成;在活体内，TNF-α 在组织的浓度低，因此它的总效应是刺激血管生成［6］ 。它们在侵袭性垂体瘤中的表达罕见报道。其他血管生成影响因素还包括angioge- nin，白介素-8（IL-8），血管生成素（angiopoietin）等。
2 抗血管生成治疗
2.1 直接抑制内皮细胞的药物
该类抑制剂直接作用于内皮细胞，抑制内皮细胞的增殖和（或）促进其凋亡。TNP-470可抑制多种血 管内皮细胞，对正常体细胞没有影响，并因其高效低毒颇受人们关注。体内实验证明它可完全抑制bFGF诱导的血管生成。血管抑素（angiostatin）具有特异性抑制血管内皮细胞增殖的作用，可与血管内皮细胞表面 的ATP合酶 α/β 亚单位结合，抑制其活性，从而抑制血管生成［15］。内皮抑素（endostatin）可直接特异性作用于肿瘤血管内皮细胞，抑制血管生成因子，而且是目前公认最强的肿瘤血管生成抑制因子之一，能有效抑制血管内皮细胞增殖、迁移及新生血管形成。国外研究报道内皮抑素与血管抑素联合应用具有协同作用，效果倍增［16］。
2.2 抑制血管生成因子活化的药物
该类抑制剂通过选择性地抑制一种或几种血管生成因子或通过阻断其受体而发挥作用。多巴胺激动剂对VEGF信号表达具有强烈的抑制作用，如溴隐亭已用于泌乳素腺瘤的治疗。在绝大部分人垂体腺瘤中，地塞米松能抑制VEGF的分泌，这表明糖皮质激素可用于某些垂体腺瘤的治疗。贝伐珠单抗（bevacizum-ab）主要通过抑制VEGF发挥作用，是第一种采用“饿死肿瘤”技术的抗癌新药。SU5416是一有效的VEG- FR抑制剂。PTK787/ZK222584可阻断VEGFR。厄洛替尼（erlotinib）可抑制表皮生长因子受体的磷酸化。干扰素-α（IFN-α）通过下调肿瘤细胞的VEGF和碱性成纤维细胞生长因子抑制血管生成，现已进入Ⅲ期临床试验。
2.3 抑制内皮细胞特异性整合素和生存信号的药物
该类抑制剂通过阻断内皮细胞表面特异性整合素导致血管内皮细胞凋亡，破坏新生血管的形成。EDM121974可阻断在内皮细胞表面整合素的信号传导，用于治疗Kaposi肉瘤和脑肿瘤［17］。Vitaxin即整 合蛋白αvβ3人源化单克隆抗体，该抗体以 αvβ3为抗原 位点，可导致血管内皮细胞凋亡，破坏新生血管形成。 反应停能减少整合素 β 亚单位的表达，还可以上调一种潜在的血管生成调节蛋白—— —玻基结合素前体（vitronectinprecursor）的水平，故其抗血管生成作用与血管整合素通路有关［18］。
2.4 抑制基底膜降解的药物
该类抑制剂可以与金属蛋白酶的锌结合而抑制其活性，从而防止细胞外基质的降解和基底膜的破坏，抑制肿瘤血管生成。
TIMPs是机体内存在的MMPs天然抑制蛋白，它的表达与肿瘤的侵袭性成负相关。它们可与活化的MMPs以1∶1的比例结合形成复合物 抑制MMPs，下调MMPs细胞外基质的降解活性，抑制肿瘤血管生成。在许多动物实验中，注入外源性TIMPs及活体内TIMPs基因过度表达均抑制肿瘤的生长、侵袭［19］。目前有天然的基质金属蛋白酶抑制物，如新伐司他（neovastat）;人工合成的MMP抑制物，如马立马司他（Marimastat，BB2516），普利司他 （Prinomastat，AG3340），COL-3（metastat），BMS-275291，S -3304，CP-471358等。Marimastat是第一个用于肿瘤并已进入各期临床实验的MMP抑 制药。
2.5 其他非特异性作用机制的药物
该类抑制剂包括碳氧氨咪唑（CAI）、白介素-12（IL-12）、IM862等。CAI是一种非压力依赖性钙介导的细胞信号转导抑制药，在体内能抑制血管生成。IL-12作为一种细胞因子和免疫调节物，它对肿瘤有直接对抗作用，同时它也表现出抗血管生成作用。IL-12的抗血管活性是通过诱导INF-γ ，上调产生IP-10。IP- 10是一种CXC 化学因子，在体内能有效抑制血管生成，并能介导肿瘤坏死。实验证明IL-12与TNP-450联合应用疗效更佳［20］。
综上所述，垂体腺瘤的侵袭性与其血管生成密切相关，找到临床可用且有效的血管生成抑制剂，有可能为侵袭性垂体腺瘤的治疗带来新的希望。但目前大部分肿瘤血管生成抑制剂还处于临床试验阶段，尚未见侵袭性垂体腺瘤抗血管生成方面的报道，还有待进一步研究。
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