不同剂量纳络酮治疗脑出血对患者神经元保护的作用
【关键词】 脑出血
Study on neuronprotective effect of different doses of naloxone in patients with intracerebral hemorrhage
【Abstract】 AIM: To explore the doseeffect relationship of neuronprotective effect of different doses of naloxone in patients with intracerebral hemorrhage. METHODS: One hundred and twenty patients were randomly divided into 3 groups of 40 cases each: high dose (H), medium dose (M) and low dose (L) groups. The hematoma volume and edemazone areas, the level of neuron specific enolase (NSE) in serum, nervefunctiondefect score and the ADL score were examined at particular time respectively. RESULTS: ① There were significant differences in the hematoma volume and edemazone area at different times points within a group (P＜0.001). However, among different groups, the hematoma volume of L group was larger than those of H and M groups at 10 d (P<0.001) and the edemazone area of L group was larger than that of M and H groups（P＜0.002). But at 20 d, there was no significant difference in the hematoma volume and edemazone area among the 3 groups. ② There was an increase of NSE in serum at 12 h after hemorrhage in all the patients. Moreover, NSE significantly decreased at 20 d and there were significant differences among the groups. The level of NSE in H group was lower than that in M group and that in M group was lower than that in L group（P<0.001）. ③ The nervefunctiondefect scores of H group was higher than those of M group and L group at 20 d（P<0.02）. The ADL scores of H group was higher than that of M group and the score of M group was higher than that of L group at 3 mo（P<0.001）. CONCLUSION: Therapy with naloxone of 0.3 mg/(kg・d) each day can protect neurons, decrease the function defect and improve living conditions in patients with intracerebral hemorrhage.
【Keywords】 cerebral hemorrhage; Naloxone; doseresponse relationship, drug; phosphopyruvate hydratase
【摘要】 目的： 探讨不同剂量纳络酮脑出血对其神经功能保护作用的量效关系. 方法： 脑出血患者120例，随机分为纳络酮高(H)、中(M)、低(L）剂量治疗组，每组40例，分期测患者血肿体积和水肿带面积、血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平，进行神经缺损及ADL评定. 结果： 资料完整患者H组32例、M组29例、L组34例. ① 3组组内血肿体积和水肿带面积随时间变化有差异(P<0.001)；组间比10 d时血肿体积L组明显>M组>H组(P<0.001)，水肿带面积L组>M组>H组（P＜0.002)，但20 d组间血肿体积及水肿带面积均无差异；② 出血后12 h内患者血清NSE升高，20 d时明显下降且组间比NSE值有差异（P<0.001），明显H组
【关键词】 脑出血；纳络酮；剂量效应关系，药物；磷酸丙酮酸水合酶
0引言
脑出血是一种致残率极高的疾病，血肿及继发缺血导致的神经功能缺损给患者生活带来极大的痛苦，保护神经细胞是早期治疗不可忽视的环节. 近年发现纳络酮还具有非拮抗阿片受体作用，对稳定脑出血后神经元有一定的作用，但目前还缺乏纳络酮的推荐剂量及相关实验支持［1］. 神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)是神经系统特异性蛋白质，主要存在于大脑神经元和神经内分泌细胞内，当其损伤或坏死后，NSE可溢入脑脊液和血液；脑胶质细胞和其他神经组织不含NSE，故它是检测脑中神经元坏死的客观指标［2，3］. 所以我们以不同剂量纳络酮早期治疗脑出血，通过血清NSE的检测和功能缺损等评定，评价纳络酮的量效关系.
1对象和方法
1.1对象
200204/200404本院患者120例. 诊断依据第四届全国脑血管病会议修订标准，发病12 h内入院，螺旋CT诊断为基底节区出血，出血量在10~40 mL，排除严重心肝肾疾病患者. 依入院顺序随机分为纳络酮高(H)、中(M)、低(L)剂量治疗组，每组40例. 除2例死亡、7例再出血转外科治疗、16例退出研究外，最终三组一般情况如Tab 1所示，组间年龄、性别、出血量差异无统计学意义. 表1三剂量组脑出血患者一般情况比较（略）
1.2方法
1.2.1药物治疗各组均给甘露醇降颅压、常规脑细胞代谢剂等. 在此基础上，于入院当日给纳络酮，H组0.3 mg/(kg・d), M组0.15 mg/(kg・d), L组0.08 mg/(kg・d)，前3 d以NS 100 mL稀释后，用输液泵24 h持续滴注；后12 d用 100 mL NS稀释后静滴.
1.2.2观察指标① 于入院时,10 d, 20 d行螺旋CT检查，血肿体积（多式田法）及水肿带面积. ② 于入院12 h, 5 d, 10 d, 20 d抽血测血浆NSE(晨起空腹抽血1 mL，分离血清，-30°冻存，用NSE抗体包被放免法测定)；设健康对照30例. ③ 入院时,10 d, 20 d评定神经功能缺损状况(改良爱丁堡法)；3 mo时行Barthel指数日常生活能力ADL评分.
统计学处理： 统计数据用x±s表示，各值时间点间指标的比较采用重复测量方差分析，不同剂量治疗组间某时间点变量比较采用单变量方差分析，在SPSS11.0上完成.
2结果
2.1脑出血后血肿体积和水肿带面积的变化经重复测定方差分析,组内血肿体积随时间变化有差异(F=262.61, P<0.001)；水肿带面积随时间变化有差异(F=304.911, P<0.001). 经单变量方差分析，患者初发病12 h的血肿体积组间无差异（P＞0.05）；10 d时值组间有差异（F=7.297, P<0.001），10 d时血肿体积明显L组>H组>M组；20 d值组间无差异，提示H组和M组剂量纳络酮治疗可抑制10 d时血肿体积增大，但从20 d时效果来看对血肿吸收并无作用. 患者发病12 h均有不同程度的脑水肿，水肿带面积3组间无差异，10 d时水肿带面积明显增大，组间比较有差异（F=6.566, P<0.002），10 d时水肿带面积明显L组>M组>H组；20 d各组水肿带面积均有下降，但组间比无差异. 提示三组中较高剂量纳络酮有减轻10 d时脑水肿的作用，但从20 d效果看不支持有促进水肿吸收的作用（Tab 2）. 表2脑出血12 h, 10 d, 20 d血肿体积和水肿带面积的变化（略）
2.2NSE的变化经重复测定方差分析,组内NSE值随时间变化有差异(F=223.75, P<0.001)；与健康对照10.7±5.7相比，出血后12 h内出现NSE升高. 治疗后三组动态变化曲线不同： L组峰值在5 d时， M组峰值在12 h时，H组峰值在12 h时，之后均下降. 经单变量方差分析，12 h, 5 d, 10 d组间比均无差异，但20 d组间比较有差异（F=4.64, P<0.05），提示从20 d效应看较大剂量纳络酮有促NSE下降的作用(Tab 3).表3脑出血12 h, 5 d, 10 d, 20 d血浆NSE水平的变化（略）
2.3神经功能缺损评分及日常生活能力评定功能缺损评分组内随时间变化评分有显著性差异(F=112.10, P<0.001)；经单变量分析，发病12 h神经功能缺损评分三剂量组间无差异；10 d后缺损评分有差异（F=3.265, P<0.05），20 d缺损评分有差异(F=4.398, P<0.02)，20 d时评分明显H组
3讨论
纳络酮是阿片类受体特异性抑制剂，可有效地阻断β内啡呔、强啡呔的作用，阻断中枢性呼吸抑制；另外它还直接作用于神经细胞，稳定溶酶体膜，稳定细胞膜对Ca2+的通透性，增加cAMP含量，改善细胞代谢［1］，因此对保护脑出血后神经元有帮助，但不同在给药方式、剂量和时间上不尽相同. 我们设计的高、中、低三种组药方式和剂量，其依据是： ① 纳络酮半衰期短(约1 h)，持续时间仅45~90 min［1］，设计前3 d用输液泵24 h持续滴注；后12 d为减轻患者治疗负荷，改用NS静滴. ② 愈早使用效果愈好，设计24 h内给药. ③ 纳络酮剂量报道差异很大，国外最大剂量用到160 mg/(kg・d)［4］；新生动物实验10 mg/(kg・d)持续3 wk给药未发现毒副作用［5,6］. 本结果显示： ① 纳络酮无促血肿吸收和水肿带吸收的作用，但0.3 mg/(kg・d)和(或)0.15 mg/(kg・d)纳络酮有抑制10 d时血肿体积增大，较高剂量纳络酮有减轻10 d时脑水肿作用，且0.3 mg/(kg・d)更优于0.15 mg/(kg・d)的剂量. ② 出血后12 h即有NSE升高，较高剂量纳络酮20 d时有促进NSE下降的作用，且作用效果0.3 mg/(kg・d)优于0.15 mg/(kg・d). ③ 根据20 d时神经功能缺损评定组间比较结果，0.3 mg/(kg・d)在使神经缺损评分下降、日常生活能力恢复作用上明显优于0.15 mg/(kg・d)和0.08 mg/(kg・d)剂量. 所以从保护患者神经元、提高预后生活质量角度看，0.3 mg/(kg・d)纳络酮具有更明显的优势，且临床未发现肝、肾、血的毒副作用，所以它对脑出血急性期的患者是一种安全有效的神经保护药物.
【文献】
［1］ 叶庭好,肖昕,熊爱华,等. 纳络酮佐治新生儿缺血缺氧性脑病临床效果的Meta分析［J］.当代儿科杂志,2004;6(2):109-112.
Ye TH, Xiao X, Xiong AH, et al. A metaanalysis of subsidiary clinical therapeutic effect of Naloxone on ischemic encephalopathy of newborn ［J］. Chin J Contemp Pediatr, 2004;6(2):109-112.
［2］ Ingebrigtsen T, Romner B. Biochemical serum markers for brain damage: A short review with emphasis on clinical utility in mild head injury ［J］. Restor Neurol Neurosci, 2003;21(3 4) :171-176.
［3］ Finsterer J, Exner M, Rumpold H. Cerebrospinal fluid neuronspecific enolase in nonselected patients ［J］. Scand J Clin Lab Invest, 2004;64(6):553-558.
［4］ Chamberlain JM, Klein BL. A Comprehensive review of naloxone for the emergency physician ［J］. J Emerg Med, 1994;12(6):650-660.
［5］ Chernick V, Manfreda J, Booy D, et al. Clinical trial of naloxone in birth asphxin ［J］. Pediatrics, 1988;113(3):519-525.
［6］ 沈丰. 纳络酮治疗急性脑卒中的剂量及临床疗效研究［J］. 医药卫生,2002;18(8):651-652.
Shen F. Study on dose and clinical therapeutic effect of naloxone in acute cerebral stroke ［J］. Modern Med Heal, 2002;18(8):651-652.
［7］ 赵寅涛,董全胜,蒋健,等. 早期大剂量纳络酮治疗高血压脑出血的临床研究［J］. 中风与神经疾病杂志,2003；20(3):261-262.
Zhao YT, Dong QS, Jiang J, et al. Clinical study on therapy of cerebral hemorrhage due to hypertension with early use of flushing dose naloxone ［J］. J Apopl Nerv Dis, 2003；20(3):261-262.
［8］马,马驰骋,彭连栋,等. 高血压脑出血早期血肿扩大与血清神经元特异性烯醇化酶的变化［J］. 河南实用神经疾病杂志,2004；7(1):1-22.
