抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成研究

                   作者：董传明 张凤霞 罗发新 刘要武 江焕峰   

【摘要】  目的 研究抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成方法。方法 以头孢唑肟酸为原料经三步反应合成头孢唑肟丙匹酯。结果 目标化合物总收率41.5%，结构经1H-NMR和MS确证。结论 用本法合成头孢唑肟丙匹酯，原料易得，操作简便，易于化生产。

【关键词】  头孢唑肟丙匹酯； 抗生素； 合成

    ABSTRACT  Objective  To synthesize ceftizoxime alapivoxil antibiotic.  Method  Ceftizoxime alapivoxil was synthesized via 3-step reactions with ceftizoxime as starting material.  Results  The structure of ceftizoxime alapivoxil was verified by 1H-NMR and MS. The overall yield of ceftizoxime alapivoxil was 41.5%. Conclusion  The proposed synthetic procedure may be applied to a mass production scale.

    KEY WORDS  Ceftizoxime alapivoxil;  Antibiotic;  Synthesis

    头孢唑肟丙匹酯(ceftizoxime alapivoxil)化学名为(6R，7R)-7-［［(Z)-2-［［［(S)-2-氨基-1-氧代丙基］氨基］-4-噻唑基］-2-甲氧亚氨基乙酰］氨基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，由日本京都药品公司研制，是头孢唑肟的双官能口服前体药物，后转让给日本的旭化成公司，该药已完成III期临床，目前在注册中，是近年可能上市的头孢菌素类药物。该药具有均衡的水溶性和脂溶性，它不仅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度，尤其适合儿童服用。

    1  合成方法

    目前国内还未有头孢唑肟丙匹酯的合成报道，根据相关［1～4］，大多采用头孢唑肟酸或其盐为原料，先4-位酯化，再7-位侧链缩合，然后脱保护，成盐酸盐来制得头孢唑肟丙匹酯。该方法副产物较多，不易纯化，需要采用柱色谱来分离精制产物，不适合放大生产。根据国内原料来源和针对以上不足，本文采用图1所示合成路线进行头孢唑肟丙匹酯的合成。以头孢唑肟酸为原料，经过与Boc保护L-丙氨酸缩合反应制得7-［［(Z)-2-［［［(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基］氨基］-4-噻唑基］-2-甲氧亚氨基乙酰］氨基］-3-头孢烯-4-羧酸(2)，2与特戊酸碘甲酯反应制得7-［［(Z)-2-［［［(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基］氨基］-4-噻唑基］-2-甲氧亚氨基乙酰］氨基］-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(3)，3再用HCl-异丙醇溶液脱保护，成盐酸盐制得头孢唑肟丙匹酯(1)。采用该路线合成头孢唑肟丙匹酯不需要柱色谱分离纯化，总收率41.5%(文献［3］33.6%)，结构经1H-NMR和MS确证。 本法原料易得，操作简便，易于工业化生产。

    图1    头孢唑肟丙匹酯(1)的合成路线

    2  实验部分

    核磁共振氢谱使用Bruker AV400核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱使用VG ZAB-HS质谱仪测定。

    2.1  7-［［(Z)-2-［［［(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基］氨基］-4-噻唑基］-2-甲氧亚氨基乙酰］氨基］-3-头孢烯-4-羧酸(2)的合成

    将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.1g，0.058mol)，Boc保护L-丙氨酸(13.2g，0.07mol)和4-二甲氨基吡啶(0.3g，0.0029mol)加入-5℃ N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，保持该温度搅拌2h后，加入头孢唑肟酸(20g，0.052mol)，搅拌反应3h。将反应液倒入冷水(1L)中，用2mol/L HCl调pH至2～3，用乙酸乙酯(450ml×3)萃取，用3%柠檬酸水溶液(200ml×2)和水(200ml×2)洗涤乙酸乙酯溶液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩至200ml，倒入石油醚中，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体2(14.1g，48.7%)。MS：m/z=555。1H-NMR(DMSOd-6)δ：1.26(d，J=6.8Hz，3H)，1.38(s，9H)，3.50～3.66(m，2H)，3.89(s，3H)，4.19～4.21(m，1H)，5.11(d，J=4.8Hz，1H)，5.85(d×d，J=4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.47(d×d，J=2.4Hz，6.4Hz，1H)，6.81(br，1H)，7.19(d，J=6.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，9.70(d，J=8.4Hz，1H)，12.54(br，1H)。

    2.2  7-［［(Z)-2-［［［(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基］氨基］-4-噻唑基］-2-甲氧亚氨基乙酰］氨基］-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(3)的合成

    2(15g，0.027mol)和二环己胺(8ml，0.041mol)加入-5℃ N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中，搅拌下在30min内滴加特戊酸碘甲酯(13.1g，0.054mol)，保持-5℃搅拌1.5h。向反应瓶中加入乙酸乙酯(240ml)，过滤，滤液用5%碳酸氢钠水溶液(120ml)洗涤，再用饱和氯化钠水溶液(120ml×2)洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥除水后，蒸馏浓缩至80ml，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体3(16.5g，91.5%)。MS：m/z=669。1H-NMR(CDCl3)δ：1.22～1.24(m，12H)，1.44(s，9H)，3.43～3.68(m，2H)，4.03(s，3H)，4.53～4.56(m，1H)，5.10(d，J=4.8Hz，1H)，5.88(d，J=6.4Hz，1H)，5.94(d，J=6.4Hz，1H)，6.01(d×d，J=4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.66(d×d，J=2.4Hz，6.4Hz，1H)，7.26(br，1H)，7.28(s，1H)，8.07(d，J=8.4Hz，1H)，11.03(br，1H)。

    2.3  头孢唑肟丙匹酯(1)的合成

    甲酸(100ml)冷却到8℃，加入3(15g，0.022mol)，搅拌10min后，加入4mol/L盐酸-异丙醇溶液(20ml)，保持0～5℃搅拌1h。将反应液倒入乙醚(500ml)中，过滤。滤饼用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到1(12.6g，93%)。MS：m/z=569。1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(s，9H)，1.48(d，J=7.2Hz，3H)，3.56～3.67(m，2H)，3.90(s，3H)，4.06～4.11(m，1H)，5.16(d，J=4.8Hz，1H)，5.80(d，J=6.0Hz，1H)，5.89～5.92(m，2H)，6.61～6.63(m，1H)，7.47(s，1H)，8.53(d，J=4.0Hz，3H)，9.69(d，J=8.4Hz，1H)，13.03(br，1H)。

    3  结果与讨论

    以碳二亚胺为缩合剂的缩合反应通常是将所有反应原料都加入反应器，在室温下进行反应，本文中由于头孢唑肟酸本身含有羧基，容易与碳二亚胺反应生成活性中间体，进而生成副产物，此时目标产物收率只有20%～30%。为降低这一副反应的发生，本文只将碳二亚胺、Boc保护L-丙氨酸和4-二甲氨基吡啶加入反应液，保持低温反应2h，尽量使碳二亚胺与Boc保护L-丙氨酸生成活性中间体，然后再加入头孢唑肟酸，这样明显降低了副反应的产生，收率达到48.7%。通常用二氯甲烷作为反应溶剂，但由于反应原料在二氯甲烷中的溶解度不高，本文采用溶解性更好的N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，取得了较好的结果。4-位酯化时，采用二环己胺作为中和碱，采用滴加的方式加入特戊酸碘甲酯，有效地提高了反应收率，达到91.5%。脱保护时，本文采用4mol/L HCl-异丙醇溶液以93%的收率制得了头孢唑肟丙匹酯(［3］采用9.15mol/L HCl-异丙醇溶液，收率92%)。

    总之，本文合成方法原料易得，工艺操作简便，反应条件温和，适宜化生产。

【文献】
  ［1］ Mori N, Kodama T, Sakai A, et al. AS-924, a novel, orally active, bifunctional prodrug of ceftizoxime: physicochemical properties, oral absorption in animals, and antibacterial activity ［J］. Int J Antimicrob Agents,2001,18(5):451

［2］ Kasai M, Hatano S, Kitagawa M, et al. AS-924, a novel orally active bifunctional prodrug of ceftizoxime. Synthesis and relationship between physicochemical properties and oral absorption ［J］. Chem Pharm Bull,1999,47(8):1081

［3］ Kasai M, Hatano S, Kitagawa M, et al. AS-924, a novel bifunctional prodrug of ceftizoxime ［J］. J Antibiot,1999,52(5):491

［4］ Muro H, Kasai M, Hatano S, et al. Preparation of cephalosporin compounds and antibacterials ［P］. WO9106549,1991-05-16