高效液相色谱法测定羟基卡马西平血药浓度

【摘要】  目的：了解丙戊酸钠（VPA）和拉莫三嗪（LTG）儿童难治性癫痫的疗效。方法：收集儿童难治性癫痫21例，已在使用VPA且血药浓度在有效范围内（50～100 μg/mL）者，即从0.15 mg/(kg·d)、1次/d开始加LTG，第1个月每周增加0.2 mg/(kg·d)，第2个月每周增加0.3 mg/(kg·d)，以后每周增加0.5～1 mg/(kg·d)，直至发作控制或剂量达10 mg/(kg·d)。未使用VPA者，从20 mg/(kg·d)开始加VPA，并调整血药浓度至50～100 μg/mL，再逐渐减停其它抗癫痫药物，加LTG，方法同上。随访发作情况，监测不良反应。结果：治疗9个月时10例（47.6%）完全控制，5例（23.8%）有效，6例（28.6%）无效，治疗后发作频率减少，差异有统计学意义（P<0.005），5例（23.8%）脑电图恢复正常，8例（38.1%）出现不良反应。结论：LTG和VPA联用为一种有效、安全而的治疗小儿难治性癫痫的方法。

【关键词】  拉莫三嗪；丙戊酸钠；难治性癫痫；儿童；自身对照

    ［Abstract］ Objective:To study the effect in children with intractable epilepsy who were treated with combination of valproic acid sodium（VPA）and lamotrigine.Methods:Lamotrigine of 0.15 mg/(kg·d) was added to the patients with normal serum level at 50～100 μg/mL who were already treated with VPA, the dosage being  increased by 0.2 mg/(kg·d) per week in the first month, 0.3 mg/(kg·d) per week in the second month and then 0.5～1 mg/(kg·d) per week till free from the seizure or up to 10 mg/(kg·d). The patients not treated with VPA were added with VPA untill a valid serum concentration was reached and then dosages of other antiepilepsic drugs were cut down till stopped in use, meanwhile lamotrigine was applied in the same ways mentioned above. The episodes of seizures and side effects were recorded.Results:After 9 months of treatment, seizures of 10 patients (47.6%) were under control, 5 patients (23.8%) had an effective reduction in numbers of seizures, but the treatment was ineffective in 6 patients (28.6%). The difference in the number of seizures before and after treatment was significant (P<0.05). 5 patients (23.8%) had normal electroencephalograms after 9?month treatment. 8 patients (38.1%) had adverse reactions.Conclusions:Lamotrigine?VPA combination therapy is an effective, safe and economic method for children with intractable epilepsy.

    ［Key words］  Lamotrigine; Valproic acid sodium; Intractable epilepsy; Children; Self?control

    随着小儿神经学的，越来越多的癫痫儿童得到良好控制，但仍有25%的儿童癫痫成为难治性癫痫［1］。尽管有手术和生酮饮食等治疗方法，但药物治疗仍然是首选。随着新的抗癫痫药物不断问世，儿童难治性癫痫药物治疗出现转机。自2005年6月起我科用拉莫三嗪（LTG）和丙戊酸钠（VPA）联合治疗小儿难治性癫痫21例，取得较好疗效，报告如下。

    1  资料和方法

    1.1  对象

    2005年6月～2007年6月本院小儿神经科专科门诊登记随访的癫痫患儿，按2001年国际抗癫痫联盟制定的分类标准进行诊断和治疗，经使用两种或两种以上抗癫痫药物治疗，血药浓度已达到最高有效量或出现明显不良反应，治疗时间6个月以上发作仍未减少50%的患儿共21例纳入本研究。

    1.2  一般资料

    男12例，女9例。年龄中位数4.5岁（2～14岁）。发作类型：全面性癫痫10例，其中强直?阵挛型4例，强直型2例，肌阵挛型2例，Lennox?Gastaut综合征2例；部分性癫痫11例，其中额叶癫痫3例，颞叶癫痫6例，枕叶癫痫2例。发作形式仅有1种12例，2种5例，3种3例，4种1例，分别包括强直?阵挛、强直、阵挛、肌阵挛、失神、失张力、局灶运动、非对称性强直扭转等。可能病因9例（42.9%）：脑炎后遗症3例，右面部毛细血管扩张1例，Ⅰ型神经纤维瘤1例，结节性硬化1例，新生儿窒息2例，早产低体重1例。头颅影像学异常8例（38.1%）：右顶颞部毛细血管异常扩张1例，两侧海马发育不全1例，脑发育不全2例，颞部软化灶3例，脑皮质、脑室周围白质多发性结节和钙化1例。曾用抗癫痫药物：卡马西平10例，VPA 15例，苯巴比妥11例，托吡酯5例，丙戊酰胺2例，氯硝西泮8例，硝基安定2例，苯妥英钠2例，唑尼沙胺1例，加巴喷丁2例。同时用2种药物3例，3种11例，4种4例，5种3例。病程平均3.4年（8个月～8.5年），随访时间平均12月（9～24个月）。

    1.3  方法

    原来使用的抗癫痫药物中已有VPA且血药浓度在有效范围（50～100 μg/mL）内者，即从0.15 mg/(kg·d)、1次/d开始增加LTG（利必通，葛兰素威康），第1个月每周增加0.2 mg/(kg·d)，第2个月起每周增加0.3 mg/(kg·d)，以后每周增加0.5～1 mg/(kg·d)，直至发作控制或剂量达10 mg/(kg·d)。当剂量达3 mg/(kg·d)时或发作明显减少后开始逐渐减停其它抗癫痫药物。原来使用的抗癫痫药物中无VPA者，先加VPA（德巴金糖浆或控释片，万安特赛诺菲公司），从20 mg/(kg·d)开始，至血药浓度达50～100 μg/mL，再逐渐减停其它抗癫痫药物，加用LTG，方法同上。治疗前做头颅CT或MRI、24 h脑电图检查。开始治疗后1～3个月检查血常规、肝肾功能、丙戊酸血药浓度，每3～6个月复查24 h脑电图。随访中作体检和神经系统检查，记录发作情况，监测不良反应如皮疹、胃肠道反应、神经精神改变等。

    1.4  疗效判定标准

    以治疗前3个月发作的月均频率为基线与治疗开始3个月后的月均发作频率进行比较。无发作为控制，发作频率减少75%以上为显效，减少50%～75%为有效，减少<50%为无效，发作频率增加25%以上为恶化。

    1.5  统计学处理

    统计采用配对样本秩和检验，由SPSS 10.0软件完成。

    2  结果

    2.1  临床疗效

    治疗9个月时完全控制10例（47.6%），显效3例（14.3%），有效2例（9.5%），无效6例（28.6%）。治疗前3月每月发作中位数8次（0.5～168次），治疗3月后中位数0.25次（0～124次），经配对样本秩和检验z=-3.884，P<0.001，差异有统计学意义。VPA用量（25.3±3.1）mg/(kg·d)［20～31 mg/(kg·d)］，血药浓度添加LTG前（82.3±6.4）μg/mL［56.8～97.2 μg/mL］，添加后（85.3±5.6）μg/mL［62.8～96.4 μg/mL］，t=0.199，P=0.946，差异无统计学意义。发作控制者LTG用量（3.4±1.1）mg/(kg·d)［1.4～6 mg/(kg·d) ］。不同类型癫痫和不同发作形式对治疗的反应见表1、表2。表1  不同类型癫痫对治疗的反应表2  不同发作形式对治疗的反应

    2.2  脑电图改变

    21例患儿前均行24 h脑电图检查，局灶性癫痫波10例，广泛性癫痫波11例。治疗9个月后5例脑电图恢复正常，占23.8%，其中颞叶癫痫1例，额叶癫痫、强直?阵挛型癫痫各2例。

    2.3  不良反应

    共8例（38.1%）出现不良反应：食欲下降2例（1例伴体重下降15.8%，其余服药前后体重无明显变化），多动2例，脱发2例，下肢酸痛1例（碱性磷酸酶由服药前184 IU/L升高到服药后301 IU/L，通过补充钙剂3个月下降至167 IU/L以下），但皆未停药。无过敏反应发生，肝肾功能、血常规无异常，外周血红细胞体积正常。

    3  讨论

    2000年青岛座谈会提出确诊的癫痫患儿正规应用抗癫痫药物2种以上，合理治疗6个月至1年，发作仍未减少50%以上者为儿童难治性癫痫［2］，研究表明如果第一种抗癫痫药物无效，第二种药物只有23%可控制发作，第三种不能完全控制发作［3］。我们采用此标准较合理。难治性癫痫病因复杂，脑损害广泛而严重［4］，发作形式也复杂多样，全面性、局灶性多种形式共存，甚至难以分类［5］，给选择适合药物带来困难。本组42.9%存在可能病因，38.1%存在影像学异常，有两种以上发作形式达42.9%。

    LTG是具有弱抗叶酸活性的三氮杂苯类化合物，健康志愿者半衰期25.4～32.8 h，经肝脏代谢为无活性产物由肾脏排出。抗癫痫作用为剂量依赖性，通过阻滞电压敏感性钠通道，稳定细胞膜，阻止谷氨酸等兴奋神经介质释放，抑制皮质运动环路、额前皮质，对边缘系统有促进作用，临床上对部分性发作和继发性全身发作极为有效［1，6］。它对传统抗癫痫药物的代谢影响不大，但与有效血药浓度VPA联用时血浆清除率降低一半［7］。VPA是传统广谱抗癫痫药物，特别是对失神、失张力、肌阵挛、强直?阵挛等多种发作形式有效。一项关于多种抗癫痫药物的比较研究显示：1 721例部分发作患者有效性评价，LTG显著优于卡马西平、加巴喷丁、托吡酯，与奥卡西平比较差异无统计学意义，终止发作卡马西平与LTG、奥卡西平、托吡酯比较差异无统计学意义［8］；716例原发性全身性发作和无法分类癫痫患儿有效性评价VPA优于托吡酯，与LTG比较差异无统计学意义；终止发作评价VPA优于LTG［9］。Nicolson等962例原发性全面性癫痫预后认为VPA最有效，如无效应首选添加LTG而不是换用另一种单药治疗［10］。LTG和VPA联合扩大了抗癫痫谱，解决了难治性癫痫的失神、肌阵挛、部分性发作及一些特殊发作如非对称性强直动作和姿势性发作等多种发作形式并存选药困难的问题，提高了治疗的针对性和有效性。同时VPA提高了LTG的血药浓度，减少其用量，提高疗效。本组病例有效率达72.4%，控制率达47.6%，治疗前后发作减少差异具有统计学意义（P<0.001），两者联合显示了良好的疗效，特别是对失神、失张力、非对称性强直扭转皆能完全控制。发作完全控制者LTG平均用量3.4 mg/（kg·d），最大6 mg/(kg·d)，其余患儿即使加量到10 mg/(kg·d)也未能完全控制发作，提示LTG剂量大于6 mg/(kg·d)发作仍未控制时，再增加剂量发作控制的可能性很小。

    在10种抗癫痫药物不良反应255例临床报道中VPA、LTG仅占9.01%、2.35%，属少见者［11］。多数研究认为VPA在有效血药浓度范围内对患儿无或仅有轻微的认知影响，服用LTG后认知行为有改善［12］。本组不良反应虽达38.1%，但都较轻，未影响治疗。LTG的主要不良反应为皮疹，发生率约10% ［6］，与VPA联用增加过敏机会，部分较严重。小剂量开始，缓慢逐步加量可减少其发生。本研究LTG加量先慢后快，既避免了皮疹发生，又快速提高疗效。成人患者服用VPA 62%引起体重增加，LTG为12%［13］。本组一例患儿先前用VPA引起体重增加达轻度肥胖水平，加用LTG后体重下降至正常水平，其他20例患儿联合用药前后体重皆未有明显变化。VPA副作用主要为胃肠道反应、肥胖、脱发、肝功能损害。有研究发现VPA能降低血清25?OH?VitD3［14］，本组1例碱性磷酸酶升高，无肝功能异常，补钙及VitD后恢复。尽管LTG具有抗叶酸作用，但本组病例用药后外周血红细胞的数量、平均体积、血色素值没有明显改变，无巨幼红细胞性贫血出现。

    因此，LTG和VPA联合应用不失为一种有效、安全而的治疗儿童难治性癫痫的方法。

【】
  ［1］ Pellock JM. Managing Pediatric Epilepsy Syndromes With New Antiepileptic Drugs ［J］.Pediatrics, 1999, 104 (5): 1106?1116.

［2］ 吴 逊, 何 英, 吴家骅, 等. 难治性癫痫的定义［J］. 实用儿科杂志, 2000, 15(9): 546?550.

［3］ McCabe PH, McNew CD, Michel NC. Effect of Divalproex?Lamotrigine Combination Therapy in Frontal Lobe Seizures ［J］. Arch Neurol, 2001, 58(8): 1264?1268.

［4］ 章军建, 黄怀钧. 难治性癫痫的临床研究进展［J］. 国外医学内分册, 2001, 28(7): 298?300.

［5］ 渡边雅子. 难治性癫痫的临床［J］. 日本医学介绍, 1998, 19(9): 394?395.

［6］ Kenneth DL. Guidelines for treating epilepsy in the age of felbamate, vigabatrin, lamotrigine, and gabapentin ［J］. West J Med, 1994, 161(3): 309?314.

［7］ Weintraub D, Buchsbaum R, Resor SR, et al. Effect of Antiepileptic Drug Comedication on Lamotrigine Clearance ［J］. Arch Neurol, 2005, 62(9): 1432?1436.

［8］ Marson AG, Al?Kharusi AM, Alwaidh M, et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial ［J］. Lancet, 2007, 369(9566): 1000?1015.

［9］ Marson AG, Al?Kharusi AM, Alwaidh M, et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial ［J］. Lancet, 2007, 369(9566): 1016?1026.

［10］ Nicolson A, Appleton RE, Chadwick DW, et al. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies ［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004, 75(1):75?79.

［11］ 欧阳华, 刘弋戈. 抗癫痫药物不良反应分析［J］. 儿科药学杂志, 2005, 11(4): 57?59.

［12］ 吴革菲. 抗癫痫药物对认知功能的影响［J］. 儿科药学杂志, 2007, 13 (6): 7?9.

［13］ Biton V,Mirza W,ontouris GM,et al.Weight change associated with valproate and lamotrigine monotherapy in patients with epilepsy ［J］. Neurology,2001,56(2):172?177.

［14］ 卢 艳, 郭卓平, 张会丰. 抗癫痫药物对维生素D代谢的影响［J］. 实用儿科临床杂志, 2003, 18(1): 42?43.