HLA?DR抗原与全身炎症反应综合征

【关键词】  HLA?DR抗原 全身炎症反应综合征

全身炎症反应综合征（SIRS）最早由美国胸内科医师协会（ACCP）与危重症学会（SCCM）提出［1］。近年来研究发现，人类白细胞抗原DR位点（HLA?DR）与SIRS病情的进展及预后密切相关。本文将HLA?DR抗原与SIRS的研究进展进行综述。

    1  HLA?DR抗原的结构与主要功能

    HLA?DR抗原是人体内主要组织相溶性抗原?Ⅱ（MHC?Ⅱ）类抗原中的一种，主要表达于B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、血管内皮细胞和激活的T细胞，在胃肠上皮细胞上也有表达［2］。HLA?DR分子为二聚体结构，由非多态性的α链和多态性的β链组成。α和β链的可变区可识别并结合抗原或自身抗原，在机体免疫系统中发挥着许多重要功能。正常情况下，机体受到外来微生物或外源性的蛋白质刺激后，巨噬细胞及单核细胞等抗原呈递细胞（APC）先将其吞噬，并在细胞内与MHC?Ⅱ类分子结合形成MHC?多态复合物，然后转送APC表面的抗原受体，T辅助细胞识别后，继而激活T细胞、B细胞及巨噬细胞等免疫细胞，一方面发挥诱导和增强免疫应答的作用，另一方面与具有免疫抑制作用的CD8＋T细胞相互拮抗，调节免疫应答过程。如果HLA?DR抗原的表达减少或抗原递呈作用受到阻碍，机体就不能产生有效的免疫应答，导致机体不能有效地清除病原体，而使感染扩散及组织损伤加重。研究发现HLA?DR抗原表达过多可能与自身免疫性疾病（如自身免疫性肝炎）有关，HLA?DR抗原表达过少将会引起细胞免疫和体液免疫联合缺陷，尤其细胞免疫缺陷。

    2  SIRS时HLA?DR抗原表达的意义

    SIRS、严重SIRS、多器官功能障碍综合征（MODS）三者密切相关，是病情的不同阶段，而HLA?DR抗原的表达也与疾病的严重程度及预后关系密切。［3］研究发现，在大手术或严重创伤后，患者单核细胞HLA?DR抗原表达均有不同程度的下降，其下降幅度与脓毒症的发生以及死亡率相关。Volk等［4］发现在器官移植合并脓毒症的患者，CD14+T细胞HLA?DR表达大于30%的生存率为100%；而小于30%但能够被免疫刺激逆转的生存率为90%，小于30%且不能被免疫刺激治疗逆转的生存率仅为8%；在腹部外科患者，没有或仅短期表达小于30%的生存率为88%，而小于30%持续超过5 d的生存率降至12%。因此建议以HLA?DR表达小于30%作为阈值，用于诊断免疫抑制并指导进行免疫刺激治疗和预测预后。Schwacha［5］从临床实验观察到，严重创伤后单核?巨噬细胞功能发生明显改变，其吞噬及清除抗原能力明显下降，其中单核?巨噬细胞产生细胞因子谱的改变，促炎因子及抗炎因子分泌均明显增加，表达MCH?Ⅱ类抗原及其刺激分子能力下降，对机体细胞免疫功能造成明显抑制，并且这一改变与死亡率相关。Yu?pin HO等［6］对73例急性胰腺炎患者的HLA?DR抗原表达进行动态观察发现严重胰腺炎患者HLA?DR表达明显下降，存活患者HLA?DR表达会逐渐恢复正常，而死亡患者HLA?DR表达进行性下降，其表达水平与晚期死亡率密切相关，并发现患者入院第10天HLA?DR表达可以作为判断预后的指标，其敏感度和特异度较急性生理慢性健康评估（APACHE）Ⅱ评分和Ranson评分以及C?反应蛋白都高。梅雪等［7］对78例SIRS患者（原发病为重症肺炎、急性坏死性胰腺炎、心肺复苏后、胸腹联合伤）进行动态观察，得到相似的结果。Martin等［8］对19例多发性创伤合并SIRS病人进行研究发现：HLA?DR抗原在单核细胞上的表达较健康对照组明显下降，但死亡组与非死亡组之间没有统计学差异，HLA?DR抗原表达情况不能作为判断预后的指标。另有一些学者也持有相同观点［9,10］。出现这一差异，可能与下列因素有关：各项研究所纳入的研究对象虽然都是危重症或SIRS病人，但基础疾病存在差异；样本含量较小，实验数据存在系统误差；因HLA?DR抗原存在基因多态性，而各国、各人种基因型存在明显差异，对HLA?DR抗原表达也可能存在差异；此外在进行流式细胞仪检测时，所用仪器、染色方法、所用抗体不同，最终检测结果也存在差异。为明确这一点，需要进行多中心的随机双盲实验，并采用统一质量标准的检测方法。

    3  SIRS状态时HLA?DR抗原表达下调的可能机制

    在多项研究中发现严重SIRS及MODS患者都有HLA?DR抗原表达下调，其原因目前还未明确。正常情况下，机体受创或受微生物侵袭，机体将产生一定的促炎因子，促进单核细胞表达HLA?DR抗原，活化免疫细胞，清除病原。但同时也会分泌一些抗炎细胞因子，如白细胞介素（IL）?10、IL?13、转化生长因子（TGF）等抑制炎症反应，使其促炎不要过强，损害组织。许多研究［6，11］发现抗炎因子血浆水平在各种危重患者持续升高，推测与单核细胞HLA?DR抗原表达持续下降有关。Morel AS等［12］对单个核细胞进行体外培养，发现在培养基中加入IL?10可以明显抑制单核细胞HLA?DR抗原表达，这是抗炎因子对HLA?DR抗原表达负向调节作用的有力证据。而在有些研究中，并未发现HLA?DR表达下调时IL?10升高，相反IL?10水平也下降［7］。也有研究［13］发现过度释放的促炎因子能够直接抑制CD14+单核细胞HLA?DR表达。这一原因可能是IL?10等抗炎因子及肿瘤坏死因子（TNF）?α等促炎因子对HLA?DR表达的影响存在时间和剂量依赖性，或许危重症患者HLA?DR表达下调有其他机制参与。Le Tulzo Y等［14］研究发现在脓毒症休克病人，HLA?DR表达下调不仅与血循环的几种抗炎因子有关，而且内源性皮质醇通过抑制非DNA结合的二级反式作用子A（CⅡTA）的转录使单核细胞HLA?DR表达下降。Pangault等［15］通过对HLA?DR表达的转录水平的研究，推测内源性皮质醇通过抑制粒细胞?巨噬细胞集落刺激因子受体（GM?CSFr）在单核细胞上的表达，影响主要的转录因子CⅡTA，从转录水平上抑制HLA?DR抗原的表达。另外内源性皮质醇还可从蛋白质水平抑制巨噬细胞中TNF?α的翻译，使HLA?DR表达减少。Weber 等［16］观察到严重脓毒症患者血中单核细胞凋亡水平升高，与单核细胞HLA?DR表达下降及死亡率密切相关，推测凋亡细胞诱导了严重脓毒症患者单核细胞的失活有关。另我们认为，人类LA?DR的基因分析发现，HLA?DR基因β链存在明显多态性，存在106个等位基因，且已发现部分基因与某些疾病发生关系紧密，可能HLA?DR基因型与其在SIRS病人表达下降有关。

    4  相关进展

    经过对严重SIRS和MODS单核细胞HLA?DR表达下调的研究，医务人员针对这种“免疫麻痹”状态尝试了治疗方法，并且取得了一定的临床疗效。中药以其低毒，作用广泛已被我国医疗工作者用于临床治疗。张畔等［17］采用血必净治疗MODS患者，结果发现患者单核细胞HLA?DR表达较一般治疗者明显升高，且患者病情也有明显好转。康毅［18］对28例化脓性骨髓炎患者采用中药银杏注射液治疗后，中药银杏治疗组患者比未用中药银杏治疗组患者的HLA?DR抗原的表达明显增强。王宇学等［19］在体外对健康成人单核细胞加入不同浓度的牛膝多糖进行培养后，检测其HLA?DR amRNA表达水平，结果显示牛膝多糖可以明显上调单核细胞HLA?DR amRNA表达水平，且有明显的剂量时间效应关系，提示牛膝多糖能激活单核细胞并有增强免疫功能。Vasiliki Drossou?Agakidou等［20］将60例新生儿SIRS患者分为三组，各20例，分别予以重组人粒细胞?巨噬细胞集落刺激因子（rhGM?CSF）4 μg/(kg·d)，重组人类粒细胞集落刺激因子（rhG?CSF）10 μg/(kg·d)，另一组予以生理盐水，分别注射4 d，结果发现rhGM?CSF可以较早的增加外周血单核细胞表达HLA?DR，外周血单核细胞绝对记数也明显升高。而rhG?CSF组与安慰剂组比较没有明显意义。Lendemans S等［21］对严重创伤患者外周血分别加入GM?CSF、G?CSF、干扰素（INF）?γ进行体外培养，然后检测单核细胞、B细胞、T细胞HLA?DR表达情况，同时加入GM?CSF和INF?γ单核细胞HLA?DR表达增加，INF?γ可增加B细胞、T细胞HLA?DR表达，而G?CSF体外对HLA?DR表达无作用。

【】
  ［1］ Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis ［J］. Chest, 1992, 101(6): 1644?1655.

［2］ Chiba M, Ishii N, Ishioka T, et al. Helicobacter pylori and HLA?DR antigenexpression on gastric epithelium ［J］. Gastroenteroll, 1995, 30: 149?155.

［3］ Hershman MJ, Cheadle WG, Wellhausen SR, et al. Monocyte HLA?DR antigen expression characterizes clinical outcome in the trauma a patient ［J］. Br J Surg, 1990, 77: 204?207.

［4］ Volk H D, Reinke P, Krausch D, et al. Monocyte deactivation?rationale for a new therapeutic strategy in sepsis ［J］. Intensive Care Med, 1996, 22: S474?S481.

［5］ Schwacha MG. Macrophages and post?burn immune dysfunction ［J］. Burns, 2003, 29(1): 1?14.

［6］ Yu?Pin Ho, I?Shyan Sheen, Cheng?Tang Chiu, et al. A strong association between down?regulation of HLA?DR expression and the late mortality in patients with severe acute pancreatitis ［J］. The American Journal of Gastroenterology, 2006, 101(5): 1117?1124.

［7］ 梅 雪, 李春盛, 王 烁. 全身炎症反应综合征患者血清细胞因子动态变化的研究［J］. 危重病急救医学, 2006, 18(2): 85?88.

［8］ Ploder Martin, Pelinka Linda, Schmuckenschlager Claudia, et al. Lipopolysaccharide?induced tumor necrosis factor ［alpha］ production and not monocyte human leukocyte antigen?DR expression is correlated with survival in septic trauma patients ［J］. Shock, 2006, 25(2): 129?134.

［9］ Oczenski W, Krenn H, Jilch R, et al. HLA?DR as a marker for increased risk for systemic inflammation and septic complications after cardiac surgery ［J］. Intensive Care Med, 2003, 29: 1253?1257.

［10］ Perry SE, Mostafa SM, Wenstone R, et al. Is low monocyte HLA?DR expression helpful to predict outcome in severe sepsis ［J］? Intensive Care Med, 2003, 29: 1245?1252.

［11］ Lekkou A, Karakantza M, Mouzaki A, et al . Cytokine production and monocyte HLA?DR expression as predictors of outcome for patients with community?acquired severe infections ［J］. Clin Diagn Lab Immunol, 2004, 11: 161?167.

［12］ Morel AS, Coulton G, Londei M. Regulation of major histocompatibility complex class II synthesis by interleukin?10 ［J］. Immunology, 2002, 106: 229?236.

［13］ Melhus O, Nick GA, Edward DB, et al. Effect of TNF alpha ［J］. J Leuka Biol, 1994, 49: 21.

［14］ Le Tulzo Y, Pangault C, Amiot L, et al. Monocyte human leukocyteantigen?DR trans?criptional downregulation by cortisol during septic shock ［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2004, 169: 1144?1151.

［15］ Pangault, Le Tulzo, Tattevin, et al. Down?modulation of granulocyte macrophage?colony stimu?lating factor receptor on monocytes during human septic shock ［J］. Critical Care Medicine, 2006, 34(4): 1193?1201.

［16］ Weber Stefan， Schewe Jens?Christian， Lehmann Lutz E， et al. Low monocyte HLA?DR expression is associated with increased apoptosis and BCL?2 downregulation in patients with severe sepsis ［J］. Critical care medicine, 2005, 33(12): 162?167. http://www.ccmjournal.com/pt/re/com/abstract.00003246?200512002?00575.htm.

［17］ 张 畔, 曹书华, 崔克亮, 等. 血必净对多脏器功能障碍综合征单核细胞HLA?DR表达影响的研究［J］. 中国中西医结合急救杂志, 2002, 9(1): 21?23.

［18］ 康 毅. 银杏注射液对化脓性骨髓炎单核细胞HLA?DR表达影响的研究［J］. 宁夏医学杂志, 2006, 28(7): 39?41.

［19］ 王宇学, 宁 勇, 曹淑彦. 牛膝多糖诱导单核细胞 HLA?DRαmRNA 表达的实验研究［J］. 湖北中医学院学报, 2005, 7(1): 497?498.

［20］ Vasiliki Drossou?Agakidou, Florence Kanakoudi?Tsakalidou, Kosmas Sarafidis, et al. In vivo effect of rhGM?CSF and rhG?CSF on monocyte HLA?DR experession of septic neonates ［J］. Cytokine, 2002, 18(5): 260?265.

［21］ Lendemans S, Kreuzfelder E, Waydhas C, et al. Differential immunostimulating effect of granulocyte?macrophage colony?stimulating factor (GM?CSF), granulocyte colony?stimulating factor (G?CSF) and interferon gamma (IFNgamma) after severe trauma ［J］. Inflamm Res, 2007, 56(1): 38?44.