MIME的改良方案IEMAD治疗难治和复发性非霍奇金淋巴瘤
作者：李红华，吴晓雄，王全顺，赵瑜，薄剑，王书红，达万明，于力
【摘要】 为了探讨MIME的改良方案—IEMAD（异环磷酰胺、VM26或 VP16、甲氨喋呤，阿糖胞苷、地塞米松或甲基强的松龙）难治性和（或）复发性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的疗效，用该方案治疗了25例难治性和（或）复发性NHL患者，其中难治性NHL 11例，复发性NHL 14例。结果表明： 6例难治性和（或）复发性NHL患者达到完全缓解（CR率为24.0%），7例达到部分缓解（PR率为28.0%），总有效率为52.0%，中位生存期13个月，中位疾病无进展时间8个月；IEMAD方案治疗的毒副作用较轻，不良反应主要有消化道不适及骨髓抑制，未发生治疗相关死亡。结论： MIME的改良方案IEMAD对于部分难治性和（或）复发性非霍奇金淋巴瘤（NHL）有疗效，且毒副作用较轻，病人耐受良好。可用于其他治疗方案无效的难治性和（或）复发性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的治疗。
【关键词】 非霍奇金淋巴瘤
IEMAD (Modified MIME) Therapy for Refractory or Relapsed Non-Hodgkin’ s Lymphoma
Abstract The study was aimed to evaluate the effect of IEMAD (modified MIME) composed of isofosfamide，VM26 or VP16，methotrexate，cytarabine，dexamethasone or methylprednisolone，in treatment of refractory or relapsed non-Hodgkin’ s lymphoma. Twenty-five patients with refractory or relapsed non-Hodgkin’s lymphoma （11 refractory NHL patients，14 relapsed NHL patients）were treated with IEMAD regimen.The results showed that the complete remission rate was 24.0% (6/25) and the partial remission rate was 28.0%，having an overall response rate of 52%.The median survival duration was 13 months and the median duration of progression-free survival was 8 months.The most frequent complications were gastrointestinal complaint (nausea，vomiting etc.) and myelosuppression.No treatment related mortality was found.It is concluded that the IEMAD (modified MIME) regimen may be a safe and effective regimen that can be used in treatment of patients with refractory or relapsed non-Hodgkin’s lymphoma who did not respond to other regimens.
Key words non-Hodgkin’s lymphoma; MIME regimen; IEMAD regimen
非霍奇金淋巴瘤是一组对治疗反应差异很大的淋巴系统恶性肿瘤，CHOP方案一直是治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤的有效方案，但仍有近50%的患者不能达到CR，而且有10%-20%的CR患者最终复发［1］。难治性和复发性淋巴瘤的疗效更要取决于有效的化疗方案，故而人们不断在尝试新的化疗方案以期改善疗效，我们采用MIME（丙米腙、异环磷酰胺、甲氨喋呤和足叶乙甙）改良方案IEMAD（异环磷酰胺、VM26或VP16、甲氨喋呤、阿糖胞苷、地塞米松或甲基强的松龙）治疗25例难治性及复发性淋巴瘤患者，取得一定疗效，现报告如下。
材料和方法
临床资料
2001年1月至2004年12月有25例采用此方案。入选标准：病理明确诊断NHL、按Ann Arbor分期、参照国际预后指数（年龄小于75岁，一般状况评分少于2分）、肝肾功能正常、患者知情同意，有的按WHO分类进行重新分期。25例中男17例，女8例，平均年龄37.6岁（14-64），其中难治性NHL（初治3个疗程化疗后肿块缩小不足50%或病情加重者）11例，复发性NHL 14例。平均病程14.8个月（4-98个月）。临床分期ⅡB期1例，ⅢA期6例，ⅢB期7例，ⅣA期6例，ⅣB期5例。病理类型：弥漫大B细胞性9例，T/NK细胞性3例，间变大细胞性3例，淋巴母细胞性3例，裂-无裂细胞性3例，大无裂细胞性2例，其他2例，巨大包块（肿块直径超过10 cm）2例（附表）。采用IEMAD方案时已平均用过5.5（3-13）个化疗方案，包括CHOP、B-CHOP、MOEP、M-MOEP、VAEP、COEP、ProMACE/CytaBOM、ESHAP等方案。Table. Clinical data of 25 patients（略）
化疗方案
采用IEMAD方案：异环磷酰胺2 g，静脉滴注4-5天；VM26（或 VP16）100 mg，静脉滴注3-4天；甲氨喋呤50-100 mg，静脉滴注第3天；阿糖胞苷500-1 000 mg，静脉滴注第5天；地塞米松10 mg（或甲基强的松龙80-240 mg），静脉滴注4天；美斯钠400 mg静脉滴注，与异环磷酰胺同用。化疗前后均进行血常规、肝肾功能、心电图、胸片（或CT）、B超等检查，化疗时常规用恩丹西酮或格拉司琼止吐，并水化碱化尿液及保肝等治疗。
结 果
疗效观察
至少2个疗程后观察治疗反应，采用WHO疗效标准评估治疗方案的有效性及毒副反应，有效期从开始起效到疾病出现进展为止，总生存(OS)是从开始采用此方案起到患者病故或所知最长的存活时间。6例患者（2例难治性和4例复发性NHL患者）达到完全缓解（CR率为24.0%），7例达到部分缓解（PR率为28.0%），总有效率为52.0%，4例未缓解（16.0%），8例进展或恶化（32.0%），目前此组患者有18例存活，4人已存活超过2年。中位生存期13个月（95%可信区间6.0-18.3月），中位疾病无进展时间(PFS)8个月（95%可信区间1.5-16.4月）；复发性淋巴瘤的中位生存期比难治性淋巴瘤患者要长(16个月及4个月，P<0.05)。
毒副作用
毒副作用较轻，主要有骨髓抑制及消化道不适。总的疗程数76，按WHO分级出现3级和4级中性粒细胞缺少的分别见于26个疗程（34.2%）和14个疗程（18.4%）；出现3级和4级血小板减少的分别见于25个疗程（32.9%）和10个疗程（13.1%）；中性粒细胞缺少所致的发热见于9个疗程（11.8%）。消化道不适主要有恶心、呕吐，另外见黏膜炎，个别患者有轻度转氨酶增高，大部分患者有脱发，未发现治疗相关的死亡。
讨 论
淋巴瘤是目前少数几种有望治愈的肿瘤之一，CHOP仍是目前最常采用的有效方案，而对此方案无反应的患者往往预后不好，而且在CHOP治疗有效的病人中，仍然有许多淋巴瘤患者会复发或耐药难治，仅有25%以下的病人得以长期存活。难治性或复发性淋巴瘤对常规的化疗方案常不敏感，需要采用二线试验性化疗方案治疗，不过总的预后欠佳。造血干细胞移植较传统的大剂量化疗具有更高治愈率，目前已经成为治愈这类患者的新途径［2］，然而移植治疗也受到年龄、一般状况以及费用等条件限制，而且相关并发症严重。对老年患者、一般状况差的患者以及以往化疗耐药而不能耐受移植治疗的患者而言，需要有新的有效化疗方案，而且近期的一组临床研究表明，造血干细胞移植治疗的疗效好坏还是决定于患者对化疗的敏感性［3］，对那些原发难治或复发的NHL病人的治疗策略，我们建议应该用二线化疗方案，而只有化疗敏感的患者才选择进行干细胞移植。基于这个观点，找到一个能有效治疗难治性或复发性NHL的方案尤为重要。
MIME方案(methyl-gag丙米腙，ifosfamide异环磷酰氨，methotrexate甲氨喋呤及etoposide足叶乙甙)是Cabanillas等［4］1987年最先报道的难治或复发淋巴瘤的二线方案，他们治疗了208例复发或难治性淋巴瘤病人，总有效率60%（CR 24%，PR 36%），而且证实此方案可能与一线含阿霉素的化疗组合不完全交叉耐药。鉴于国内没有methyl-gag丙米腙这种药，且此药被认为对惰性淋巴瘤作用更强一些，但我们所见难治或复发淋巴瘤多为侵袭性，故将其改用阿糖胞苷代替，并在此基础上加上皮质激素，组成一个IEMAD方案用于治疗难治或复发性NHL。
不同作者曾研究过多种化疗方案治疗难治性或复发性淋巴瘤，包括 IMVP-16 (异环磷酰氨，甲氨喋呤及足叶乙甙)［5］ 、DHAP (顺铂，阿糖胞苷及地塞米松)［6］ 、 EPOCH（足叶乙甙，长春新碱，阿霉素，环磷酰氨及强的松）［7，8］、ESHAP（足叶乙甙，阿糖胞苷，甲基强的松龙及顺铂）［9］、MAEP(米托蒽醌，阿糖胞苷，足叶乙甙及强的松)［10］、ICE（异环磷酰氨，卡铂、足叶乙甙）［11］、ICE加美罗华（RICE）［12］及IEV（异环磷酰氨、表阿霉素及足叶乙甙）［13］等方案。这些方案的疗效都比较相似，CR率在24%-37%，总有效率在50%-72%，对侵袭性淋巴瘤患者，长时间生存率均在20%左右，其中ICE、RICE和IEV方案被认为尚可作为自体造血干细胞移植前的动员方案。
在我们研究的这组难治或复发性淋巴瘤患者中大多数是侵袭性淋巴瘤患者，在采用本方案治疗之前，曾经用过包括CHOP、B-CHOP、MOEP、M-MOEP、VAEP、COEP、ESHAP、ProMACE/CytaBOM等不同的化疗方案，平均多达5.5个疗程，对本方案治疗总的反应率能有52.0%，我们认为疗效还是相当不错的。这组患者中，难治性淋巴瘤缓解率较复发性低，11例患者仅2例达到完全缓解，2例部分缓解，1例在随访期间出现复发（在9个月），仅有2例无进展存活。综观上述多个方案的疗效，也有类似情况，对难治性淋巴瘤疗效往往欠佳。由于本组患者均未进行造血干细胞移植治疗，其中弥漫性大B细胞性淋巴瘤患者也没有采用CD20单克隆抗体（主要是经费不足），也尚未尝试用本方案动员造血干细胞，但是本方案至少可作为移植前可能的敏感方案被采用。本方案主要的毒性表现是白细胞和血小板减少以及胃肠道反应，不过重度不良反应（3级以上）较少，由此出现的发热、出血等并发症更为少见，患者均耐受较好，未发现治疗相关死亡。根据疾病状态分析存活期表明，复发性淋巴瘤的中位生存期比难治性淋巴瘤患者要长(16个月及4个月，P<0.05)；另外还根据国际预后指数（IPI）危险分组分析总生存及疾病无进展期(PFS)，低危组均长于高危组(15个月对6个月; 11个月对0个月)。
从我们临床研究中可以看出，MIME的改良方案IEMAD对于部分难治性和（或）复发性非霍奇金淋巴瘤（NHL）有效，毒副作用较轻，病人耐受好。该方案可用于其他方案治疗无效的难治性和（或）复发性非霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
【】
1Fisher RI，Gaynor ER，Dahlberg S，et al.Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma.N Engl J Med，1993; 328:1002-1006
2Vose JM.Current approaches to the management of non-Hodgkin’s lymphoma.Semin Oncol，1998; 25: 483-491
3Kewalramani T，Zelenetz AD，Hedrick EE，et al.High-dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: an intention-to-treat analysis.Blood，2000; 96: 2399-2404
4Cabanillas F，Hagemeister FB，McLaughlin P，et al.Results of MIME salvage regimen for recurrent or refractory lymphoma.J Clin Oncol，1987; 5: 407-412
5Cabanillas F，Hagemeister FB，Bodey GP，et al.IMVP-16: an effective regimen for patients with lymphoma who have relapsed after initial combination chemotherapy.Blood，1982; 60: 693-697
6Velasquez WS，Cabanillas F，Salvador P，et al.Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone (DHAP).Blood，1988; 71: 117-122
7Wilson WH，Bryant G，Bates S，et al.EPOCH chemotherapy: to-xicity and efficacy in relapsed and refractory non-Hodgkin’s lymphoma.J Clin Oncol，1993; 11: 1573-1582
8Gutierrez M，Chabner BA，Pearson D，et al.Role of a doxorubicin-containing regimen in relapsed and resistant lymphomas: an 8-year follow-up study of EPOCH.J Clin Oncol，2000; 18:3633-3642
9Velasquez WS，McLaughlin P，Tucker S，et al.ESHAP — an effective chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: a 4-year follow-up study.J Clin Oncol，1994; 12: 1169-1176
10Merk K，Idestrom K，Johansson B，et al.Mitoxantrone，etoposide，cytarabine and prednisone as salvage therapy for refractory non-Hodgkin lymphoma (NHL) and alternated with CHOP in previously untreated patients with NHL.Eur J Haematol，1991; 46:33-37
11Zelenetz AD，Hamlin P，Kewalramani T，et al.Ifosfamide，carbop latin，etoposide (ICE)-based second-line chemotherapy for the management of relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.Ann Oncol，2003;14 （Suppl 1）:5-10
12Kewalramani T，Zelenetz AD，Nimer SD，et al.Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma.Blood，2004; 103:3684-3688
13Pocali B，De-Simone M，Annunziata M，et al.Ifosfamide，epirubicin and etoposide (IEV) regimen as salvage and mobilization therapy for refractory or early relapsing patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.Leuk Lymphoma，2004; 45:1605-1609
