利福昔明分散片的研制及质量控制
作者：徐蓓婷 李茂春 薛大权 夏鸿林
【摘要】 目的：制备利福昔明分散片及探讨制备利福昔明的处方与工艺。方法：采用正交法，以崩解时限为指标，对利福昔明分散片处方进行筛选。结果：分散片在60秒内完全崩解，颗粒能全部通过2号筛，符合《药典》关于分散片的要求。结论：利福昔明分散片处方与制备工艺是可行的。
【关键词】 利福昔明； 分散片； 正交设计
利福昔明系利福霉素衍生物，是第一个非氨基糖苷类肠道抗生素，作用强，抗菌谱广。本品对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌及烘链球菌；对革兰氏厌氧菌中的拟杆菌属有高度活性。针对其不溶于水［1］，生物利用度低，提出研制本品的分散片剂型，有服用方便、药物溶出快、疗效高等特点。制备工艺及生产设备可同于普通片剂，因此可有较好的临床应用前景。
1 仪器与试药
1.1 仪器
TDP单冲压片机(上海天驰制药机械股份合作公司)；ZBS?6C智能崩解试验仪(天津大学无线电厂)；RCZ?8A药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；UV?1700紫外分光光度仪(日本岛津)；光电分析天平；硬度仪(天津大学精密仪器厂)。
1.2 试药
利福昔明原料药，羧甲基淀粉钠(CMS?Na山东聊城制药厂)，低取代羟丙基纤维素(L?HPC)，微晶纤维素(MCC山东聊城制药厂)，滑石粉，十二烷基硫酸钠皆为市售药用级，盐酸、乙醇皆为分析纯。
2 方法与结果
2.1 含量测定方法的建立
2.1.1 紫外吸收波长的确定 用0.1mol/L盐酸溶液(含0.2%十二烷基硫酸钠)配制利福昔明对照品约20μg/ml浓度的溶液［2］，以0.1mol/L盐酸溶液(含0.2%十二烷基硫酸钠)为空白溶液，在200～600nm范围内对药物与辅料(图1)进行紫外扫描，药物在416nm处有强吸收，同时辅料无干扰，故选择416nm作为紫外检测波长。
2.1.2 标准曲线的绘制 精密称取利福昔明对照品(乙醇二次精制)约20mg，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸(含0.2%十二烷基硫酸钠)振摇溶解，并稀释至刻度。分别精密量取0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、3.5ml置于10ml量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度摇匀。在416nm波长处分别测定吸收度，以浓度为横坐标，吸收值为纵坐标，得线性回归方程A=0.00119C+0.00245, r=0.9999。表明在4～7μg/ml的浓度范围内线性关系良好。
1 利福昔明 2 辅料
图1 紫外吸收光谱图（略）
2.1.3 回收率试验 取利福昔明、辅料按片剂处方工艺制模拟样品，使主药含量分别为实际含量的80%、100%、120%溶于500ml量瓶中，加入溶出介质振摇溶解，稀释至刻度，然后取适量定容于100ml量瓶。按2.1.2项下方法测定吸收度，回收率，结果见表1。
表1 回收率试验结果（略）
2.2 分散片处方筛选与制备
2.2.1 正交设计优选分散片处方 用微晶纤维素(MCC）作为填充辅料，调节片重；滑石粉作为润滑剂为常用量(1%)；设计片重400mg，利福昔明150mg，占片重的37.5%。因素和水平按表2设计，以正交表L9(34)进行实验。实验结果及最佳处方见表3。
表2 利福昔明分散片因素和水平选择（略）
表3 正交设计处方及结果（略）
根据正交法原理最佳处方A、B、C含量(%)分别为3、5、1，即A2B2C1。
2.2.2 分散片的制备 按最佳处方称取利福昔明和辅料(羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素)分别过180目筛，以等量递增法混合均匀，加入滑石粉作润滑剂，粉末直接压片，制备3批，崩解时限测定，结果见表5。
2.3 分散片的质量控制
2.3.1 崩解时限及分散均匀度 《中华人民共和国药典》2005年版二部附录关于分散片检查，取量佳处方分散片6片在(20±1)℃水中，测得平均崩解时间是42s。6片都能在3min内崩解，符合要求；另取一批号分散片2片，加入100ml水，充分搅拌，使分散片均匀分散，混悬颗粒全部通过2号筛，符合要求。
2.3.2 混悬液稳定性实验［3］ 取分散片1片，加入(20±1)℃水50ml。充分搅拌，立即于700nm处测定其零时刻的透光率(T0)，并记录3、6、9、12、15、18min的透光率(Tt),共测6片，取算术平均值。令Y=(Tt-T0)/T0，以Y时间对t进行线性回归得方程：Y=0.0735t+0.4049,r=0.986。斜率k值愈小，说明混悬液沉降愈慢，愈稳定。
2.3.3 溶出度测定 根据2005版《中华人民共和国药典》附录(XC)采用方法2进行试验(浆法)。在6只溶出杯中加入0.1mol/L盐酸(含0.2%的十二烷基硫酸钠)溶液900ml，温度控制在(37.5±0.5）℃，调节转速至100r/min。分别于5、10、20、30、45、60取3ml于10ml量瓶中，同时向溶出杯补充3ml等温溶出介质，定容摇匀后，滤过。在416nm波长处测定吸收度，溶出累计百分率，结果见表4。
表4 利福昔明分散片累积溶出率（略）
2.3.4 含量测定 取利福昔明分散片20片，研匀，精密称取适量(相当于利福昔明100mg)，置100ml容量瓶中，加溶出介质溶解定容，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml，置于另一100ml量瓶中，定容，摇匀，在416nm波长测定吸收度并计算含量，结果见表5。
表5 利福昔明分散片含量测定结果(n=3)（略）
2.3.5 稳定性实验 取供试品溶液(溶出介质和利福昔明溶液)，在室温下放置8h分别在0、2、4、6、8h取样测定，其吸收度几乎无变化，表明本品在0.1mol/L(含0.2%十二烷基硫酸钠)溶液中稳定。
2.3.6 硬度测定 取利福昔明分散片5片，用硬度仪所测得的硬度为3.02～6.11kg，其算术平均值为3.62kg。
3 讨论
本研究应用正交设计方法，确定了利福昔明分散片的处方，制备了利福昔明分散片。以0.1mol/L盐酸溶液(含0.2%十二烷基硫酸钠)为溶出介质，转速100r/min按溶出测定方法第一法，第二法进行溶出试验。结果表明第二法比第一法溶出结果高，而第二法更适合本制备的溶出度试验，故选第二法作为本品的溶出测定方法。
本品溶出度测定表明，60min内溶出97%，可最大限度的保证药效。本品溶解性差，可加少许乙醇先使其溶解。因为溶出介质中有表面活性剂，易产生泡末，可选用0.1mol/L盐酸溶液?甲醇(1：1)消泡定容［4］。
分散片在溶出度测定中，不同转速(50、70、100r/min)对药物的溶出无明显差异，故采用100r/min更适合胃肠蠕动实验情况［5］。
利福昔明分散片质量检测表明，该制备符合2005版药典要求。
【参考】
1 意大利Alfa.Farmaceutici公司.利福昔明新药介绍.国讯医疗卫生网.
2 何丽，李日池，等.利福昔明胶囊溶出度测定方法研究.热带医学，2004，5(4)：812～813.
3 韩丽梅，王桌，等.透光率评价分散片混悬性方法.药物分析杂志，1996，13(4)：396～397.
4 符秀娟，王昌锭，等.利福昔明胶囊溶出度测定方法的研究.广东药学院报，2004，20(6)：612～613.
5 邱蔚芬，邹玉繁，等.葛根异黄酮分散片的研制.时珍国医国药，2005，16(13)：219～220.
