“安神二号胶囊”治疗抑郁症双盲双模拟多中心研究
作者：陈林庆１， 石洲宝１， 李美娟2， 孙 宏1， 李向丽１， 戴恩来3， 杨锡 仓3，李 红１，彭晓明１，张 瑜
【摘要】 目的 观察“安神二号”胶囊抑郁症的疗效和安全性。方法 以抗抑郁剂帕罗西汀为阳性对照组，采用随机双盲双模拟方法将200例患者分为两组，实验组口服“安神二号” 胶囊，4粒，3次/d；对照组口服帕罗西汀20～40mg/d。两组病例均于入院时、治疗0、2、4、6周时分别汉密尔顿抑郁量表(HAMD)以及汉密尔顿焦虑量表(HAMA) 总分及治疗后的减分率。 结果 两组患者HAMD以及HAMA，总分在治疗结束时均显著下降（P<0.001）。两组之间疗效差异无显著性(P>0.05)；治疗结束时HAMA减分率分别为“安神二号” 胶囊组0.74±0.24，帕罗西汀组0.74±0.24(P>0.05)；有效率“安神二号” 胶囊组79.3%，帕罗西汀组为85.1%（P>0.05）。“安神二号”组不良反应发生频率显著低于帕罗西汀组，主要是消化系统等不良反应，“安神二号” 胶囊的疗效指数也显著高于帕罗西汀组。 结论 “安神二号” 胶囊安全，是一种有效的中药抗抑郁剂。
【关键词】 “安神二号”胶囊； 帕罗西汀； 抑郁症
【Abstract】 Objective To study the efficacy and safety of “an shen er hao ” to cure depresion. Methods 200 depresion patients were enrolled for randomized double blind double dummy study. The dosage of “an shen er hao” 4 caps po tid and that of “seroxat” po 20～40mg/d，qd，both groups cases at go to hospital and to treat 0、2、4、6 week to part to compute HAMD and HAMA a general ledger to give medical care to reduce a rate.Results At the end of trial both two groups had lower scores of HAMD and HAMA than before.(P<0.001)，both between a curative effect without remarkable difference.(P>0.05)， to treat the end of HAMA to reduce a rate，to part is “an shan er hao ”groups (0.74±0.24)， “seroxat ”groups (0.74±0.24)， P>0.05.There was no significant difference between the two groups in clinical effect，the effective rate of “an shn er hao”was 79.3% and that of “seroxat ” was 85.1%(P>0.05).“an shan er hao” groups to have ten a kind harmful reaction to occur frequency remarkable low “seroxat ” groups，chief is the digestive system， a rank harmful a reaction “an shn er hao”effect the exponent as well as remarkable up“seroxat” groups.Conclusion “an shang er ho”is a safe and effective antidepresion medication.
【Key words】 “an shen er hao”； seroxat； depression
“安神二号” 胶囊是纯中药制剂，临床研究发现该药对抑郁症具有肯定的疗效，而且安全性高。本次研究采用双盲随机对照方法，以新型抗抑郁药物帕罗西汀为阳性对照，对“安神二号” 胶囊治疗抑郁症的疗效与安全性进行验证。
1 对象
1.1 设计 本研究采用随机双盲双模拟对照研究，进行临床研究。
1.2 地点和对象 所有病例均为甘肃中医学院附属住院或门诊患者，纳入标准：(1)符合《精神障碍分类与诊断标准》第三版或《美国精神障碍分类与诊断手册》第四版中抑郁症的诊断标准［1～3］。(2)入组前抑郁量表总分(HAMD)≥16分；(3)排除标准：有严重自杀、妄想或行为；(4)具有明显的幻觉、妄想；(5)双相情感障碍快速循环型；(6)近3周内接受ECT治疗；(7)合并有严重器质性疾病；(8)有烟、酒依赖者；(9)妊娠或哺乳期妇女，既往对三环类药物有过敏史；入组病人200例，男98例，女102例，平均年龄（38±10)岁。“安神二号”胶囊组与帕罗西汀组两组患者年龄、性别、临床诊断分类差异均无显著性。
疗效观察过程中，“安神二号” 胶囊组有3例脱落，帕罗西汀组有4例脱落。
1.3 参与者 本研究设计技术指导为第一作者。资料收集、干预实施及量表评定、临床观察为二、三、四、五、六、七作者完成。中药胶囊制作八、九作者完成，未使用盲法，研究组成员均经过严格培训。
2 方法
将符合标准的病例按1：1比例随机入组，分别服用“安神二号”胶囊或帕罗西汀［4～6］。
2.1 药物来源 “安神二号”胶囊组成：黄芪、当归、 白芍、 柴胡、 龙骨、 磁石、 枣仁、 甘草等。0.5g×60粒，甘肃中医学院附属医院药学研究中心生产，批号：20021126；帕罗西汀产品批号：04110528，厂家：中美天津史克制药有限公司。
2.2 给药方法 (1)治疗前进行4～6天的清洗，停服所有精神类药品；(2)依病情可酌情使用本次研究中允许使用的镇静药，但时间<1周；(3)停药前后各查HAMA 1次，若总分下降≥20%或低于16分则不属于本研究之列；(4)清洗结束后一组患者服用“安神二号”4粒，3次/d，另一组服用帕罗西汀20～40mg/d；(5)给药时间：安神二号为早9：00，下午15：00，晚19：00时，帕罗西汀每天1次，口服。(6)疗程为6周。
2.3 评定方法 采用相关精神科量表进行评定［1］，治疗前先进行研究人员的培训，并进行相关一致率检验，调查者之间的两两配对一致率为84%～86%，Kappa值为0.53～0.94。于治疗前、治疗第0、2、4、6周末各进行1次。
2.4 评定工具 (1) Hamilton抑郁量表(HAMD)；(2) Hamilton焦虑量表(HAMA)；(3)临床总体印象量表(CGI)；(4)药物副反应量表(TESS)。
2.5 不良反应观察 治疗前、治疗后各进行一次血、尿、粪、肝、肾功能以及心电图检查，TESS(Treatment Emergent Symptom Scale)检查方法本表包括常见的不良症状和体征及实验室检查等。对每项症状作三个方面的评定：严重度、症状和药物的关系以及采取的措施。
2.5.1 评定时间 治疗前及治疗0、2、4、6周各评定1次。
2.5.2 严重程度 0无，1可疑或极轻，2轻度，3中度、4重度。
2.5.3 处理 0无，1加强观察，2给予拮抗剂，3减少剂量，4减少剂量并给予拮抗剂，5暂停治疗，6中止治疗。
2.5.4 总评定 A：与本研究的其他病人相比他的治疗所致的副反应的严重程度，0=无，1=轻，2=中，3=重，4=不肯定。B：与本项研究的其他病人相比，病人诉述因副反应引起的痛苦为0=无，1=轻，2=中，3=重，4=不肯定。
2.5.5 疗效评定标准 以HAMD总分在治疗前、后的减分率作为主要疗效指标，痊愈：减分率≥75%；显著有效：减分率≥50%并<75%；略有进步：减分率≥25%并<50%；无效：减分率<25%；分析治疗的变化以及两组间的差异。
2.5.6 安全性分析 对治疗期间出现的不良反应频率进行组间比较。
2.5.7 主要结局观察指标 主要结局为两组患者治疗前后的临床疗效。
2.5.8 次要结局 (1)CGI临床进步；(2)疗效指数；(3)HAMA治疗后减分。
2.6 统计学分析 用SPSS12.0版统计软件进行数据处理。由甘肃中医学院流行病学教研室协助完成。所有资料在治疗前、后得分采用配对t检验分析，两组间定量、半定量资料采用t检验分析，序列资料采用χ2检验。
3 结果
3.1 两组基线资料比较 见表1。
表1 两组基线资料比较
3.2 流程图 治疗组接受治疗分配110例，失访和药物副作用及原因9例，脱落率8.2%（9/110），研究期间合用抗抑郁药脱落4例，脱落率3.6%（4/110），纳入分析97例。对照组接受治疗分配110例，因经济、失访及药物副反应脱落9例，脱落率8.2%（9/110），研究期间合用抗焦虑药氯硝安定等抗焦虑药物5例，脱落率4.5%（5/110），纳入分析96例。详见图1。
图1 随机试验中主题进展流程图
3.3 两组患者治疗前后HAMD、HAMA、CGI比较 两组患者从治疗第1周末开始HAMD总分显著下降，而且此后继续下降，治疗后各次访谈评分与相应各组治疗前评分进行配对t检验（P<0.001）。组间同访次评分间经成组t检验差异均无显著性（P>0.05），见表2。
两组间同访次HAMD评分经成组t检验差异均无显著性，组内分析发现，从治疗第1周末开始，HAMD总分较治疗前有显著下降（P<0.05），并在继续治疗时有持续下降趋势 （表2）。
两组间同次访谈评分经t检验差异均无显著性。组内分析发现：从治疗第1周末开始，CGI严重程度均显著低于治疗前评分（P<0.05）（表2）。
3.4 两组患者治疗中HAMD减分率及临床疗效比较 两组间各次访谈HAMD减分率之间差异均无显著性（表3），按照HAMD减分≥50%作为有效，则治疗中各次评定时的有效率见表3，以CGI临床进步评分2或1（进步明显或非常明显）作为临床有效的指标，表2也显示了临床有效率随治疗过程延长而增加，经χ2检验各组同访次有效率的差异均无显著性。
表2 两组患者治疗前后 HAMD总分比较
注：配对t检验，各访次评分与同组治疗前比较at=2.5849-21.3601 （P<0.05)； 经成组t检验，与帕罗西汀比较bt=5.5758-19.486 （P>0.05）
表3 治疗过程中HAMD减分率及临床疗效的变化 (x±s)
注：两组间同访次三项临床指标t检验差异无显著性（*P>0.05）
3.5 不良反应 将过程中TESS各条目最高的一次得分与治疗前得分的差值作为不良反应指标，治疗过程中不良反应与治疗前得分差值＞1的症状的发生频数见表4。括号内为全部受试治疗后与治疗前评分差值的累加值，采用秩和检验对评分差值进行显著性分析，“安神二号”组中有9种不良反应，出现率和严重程度显著低于帕罗西汀组（P<0.05），帕罗西汀组不良反应的总严重程度和不良反应所导致的痛苦也显著高于“安神二号”组（P<0.05），其他各种不良反应在两组之间差异无显著性。
3.5.1 实验室检查 “安神二号”组有3例出现谷丙转氨酶（ALT）升高，其中，1例具有临床意义。帕罗西汀组有6例谷丙转氨酶（ALT）升高，3例具有临床意义，两组间比较差异无显著性（P>0.05），患者无主观不适，无其他指标的异常，而且在停药一段时间后恢复正常，无严重不良后果。其他各种化验检查在治疗过程中未出现具有明显临床意义的变化。
3.5.2 心电图检查 “安神二号”组有1例出现心电图异常，帕罗西汀组有4例出现轻度异常，1例出现严重异常，两组间异常率比较差异有显著性补充统计分析值（P<0.05），主要改变为窦性心动过速。
3.6 CGI疗效指数 见表5。按照通用方法两组患者治疗过程中临床总体印象指数（疗效与副作用的比值），表5显示了疗效指数在治疗过程中的变化以及两组患者间的比较。各治疗评定时点安神二号的疗效指数均高于帕罗西汀均数，显示该药具有更优越的疗效/安全性指数。
表4 两组患者不良反应频数比较 (x±s)
表5 CGI疗效指数在治疗过程中的变化 （x±s ）
注：括号内为病例数
4 讨论
“安神二号”胶囊具有肯定的抗抑郁效果，双盲对照研究显示，“安神二号”胶囊的抗抑郁疗效接近对照组［7］。
本研究采用随机双盲对照方法，采用“安神二号”胶囊与帕罗西汀分别治疗100例患者，并采用HAMD、HAMA、CGI作为疗效指标，结果显示“安神二号”胶囊与帕罗西汀的治疗有效率差异无显著性。各种定量化疗效指标所得结果与此结论相一致。
采用CGI疗效指数分析发现，“安神二号”胶囊的疗效/安全性比值显著大于帕罗西汀，说明该药在疗效相当的情况下，可以显著减少药物所带来的副反应，特别是消化系统副反应，对中枢神经系统功能影响也较轻。 中药养血健脾、疏肝理气、安神镇静是通过何种途径改善抑郁症并发挥作用，临床鲜见报道。中药复方制剂一般认为是多靶点起作用，本研究可能揭示通过哪些靶点起作用。
目前，关于中药治疗抑郁症的报道很多［8，9］。中医复方制剂能调控某些关键性功能基因已有若干报道［10，11］，但复方制剂如何通过信号转导发挥疗效尚未见报道，但是如何将传统的医学对于“郁病”的认识与医学对于抑郁症的神经生化学研究相结合，是目前中医药在治疗抑郁症方面非常薄弱的环节，本研究认为：抑郁症患者服用“安神二号”改善抑郁症状，可能是该药作用于下丘脑，将中枢神经信号转换为内分泌腺体活动，从而改中枢神经系统中5-HT的分泌，适应外界活动［12］。若能开展对相关激素的测定，即通过性激素测定技术进一步揭示其分子机制，揭示“安神二号”对性激素水平影响的作用机理，是如何采用现代技术阐明中医“郁病”的进一步研究，对中药多靶点、多途径的复杂药理机制的一次很好尝试。
“安神二号”较常出现的不良反应为恶心、纳呆等，但较新型抗抑郁剂轻，研究中“安神二号”胶囊所出的胃肠道副反应以及对心血管系统和中枢神经系统的影响均少于帕罗西汀，说明其安全性较帕罗西汀高。
本研究对中药的安全性一直是非常关注的问题，中医药在我国有几千年的，古代医学家对其有精辟的分析和应用，通过无数次实践被证实。可以用来解释人体某些整体水平的和本质，由于未能与现代科学结合、不能用现代医学理论来阐述，大大影响其普及性。实现中西医的统一，进一步深化原有的中西医结合。
结论：“安神二号”胶囊是一种治疗抑郁症的有效制剂，该药安全、无毒，在临床应用量范围内可以广泛、安全的使用。
【】
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