奥沙普秦-羟丙基-β-环糊精包合物的研究
摘要：采用溶液-搅拌法制备奥沙普秦-羟丙基-β-环糊精包合物。用红外光谱、差示扫描量热分析等方法对包合物进行了鉴定和确证。含量测定证明包合物主、客分子比1∶1。且奥沙普秦的溶解度由原来的0.018 mg/ml增至包合后的2.599 mg/ml。
关键词：奥沙普秦； 羟丙基-β-环糊精； 包合物
ABSTRACT:The inclusion compound of oxaprozin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) was prepared by aqueous solution-stirring method. The IR absorption spectroscopy and differential scanning calorimetry confirmed the successful formation of the inclusion compound. The analysis showed that the molecular ratio of oxaprozin to HP-β-CD was 1: 1.The solubility of oxaprozin was increased from 0.018 mg/ml to 2.599 mg/ml after the drug was included in HP-β-CD.
Key Words:oxaprozin; hydroxypropyl-β-cyclodextrin; inclusion compound
奥沙普秦(oxaprozin,1)是美国FDA于1992年批准上市的丙酸类非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛作用强，作用时间长，消化道副作用轻等优点［1］。但其水中溶解度极小、吸收差等影响了1的临床应用。羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD，2)是一种低毒、安全、有效的药物增溶剂，被认为是极有潜力的注射用辅料［2］。由此，我们用2对1进行了包合研究。
1 仪器与试药
1原药(莒南制药厂)，1对照品(山东省药品检验所)，2(西安德立生物化工有限公司)。
751G型紫外分光光度计(上海分析仪器厂)，UV-2000型紫外分光光度计(日本日立)，NEXUS 470型傅立叶变换红外光谱仪(美国NICOLET公司)，Perkin-Elmer DSC-7型量热仪(美国PE公司)。
2 实验方法与结果
2.1 包合物制备
称取2 5 g,置于50 ml小烧杯中，加水10 ml溶解，加热至60℃，边电磁搅拌边加入1，直至出现浑浊，继续搅拌1.5 h。让溶液降温，室温静置12 h,过滤。滤液真空干燥，取固体研磨即得。
2.2 红外吸收光谱
将1、2、1和2混合物、1-2包合物用KBr压片，分别测试红外光谱(见图1)。由图可见，包合物与混合物的图谱明显不同，包合物有10个峰发生紫移，分别为：706.88,853.29,946.45,1297.60,1332.52,1371.37,1408.66,1458.72,1632.18,2060.91 cm-1；有4个峰发生红移：582.10,757.47,1203.73,2967.87 cm-1；11个峰消失：525.76,675.68,695.77,764.19,966.40,1502.57,1569.50,1579.24,1605.56,1719.78,1958.47 cm-1,且包合物的峰形变宽，峰强度增加。这均表表明2与1产生了包合作用［3］。
图1 样品的红外图谱 1—1， 2—2， 3—1-2混合物， 4—1-2包合物
2.3 差示扫描量热图谱
本实验对1、2、混合物与包合物4种样品进行了差示扫描量热分析，升温速率为10℃/min，升温范围为30～330℃,测定气为空气。见图2。
由图2可见，1和2混合物的图谱基本上是1和2图谱的叠加，这说明物理混合不起包合作用。包合物与混合物的图谱有明显的差别，混合物在154.69℃，282.96℃有两吸热峰，而包合物的吸热峰移至85.88℃,312.71℃，且后者强度有所增加，并在约306℃出现一新的强吸热峰。这都说明1-2包合物已构成一种新的物相［3］。
图2 样品的差示扫描量热图谱
1—1， 2—2， 3—1-2混合物， 4—1-2包合物
2.4 含量测定
2.4.1 标准曲线的制备
精密称取干燥至恒重的1对照品适量，用50%乙醇溶解置于100 ml量瓶中，定容，摇匀，作为标准液。精密吸取该液5.0 ml置于50 ml量瓶中，用50%的乙醇定容，再分别取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 ml置于25 ml量瓶中，定容，摇匀，以50%乙醇作空白，在287 nm处测其吸收度A。以吸收度(A)对浓度(C)作线性回归得方程C=21.34A-0.2427,r=0.9999。
2.4.2 回收率
精密称取干燥至恒重的1对照品约20 mg，按处方量加入2，置于50 ml量瓶中用50%乙醇溶解，定容，摇匀，精密吸取2 ml置于50 ml量瓶中，用50%乙醇定容，按2.1中的方法测其吸收度，回收率。数据见表1。
表1 1在2中的回收率
在287 nm处，1有最大吸收，而2在此无吸收，对测定无干扰。
2.4.3 含量测定
称取23.0 mg的包合物，用50%乙醇作溶剂，定容，摇匀，于287 nm波长处测其吸收度，代入回归方程，计算1的含量为6.07%(w/w)。
2.5 溶解度测定
取过量的1和包合物分别置于10 ml量瓶中，加水配成过饱和溶液，于37℃恒温水浴中静置，过滤取滤液，以50%乙醇作溶剂，稀释定容，摇匀，于波长287 nm处测其吸收度，代入回归方程，计算1原料和包合物中药物在水中的溶解度，分别为0.018和2.599 mg/ml。可见形成包合物后，1在水中的溶解度显著增大。
2.6 包合物摩尔组成的确定［4］
用蒸馏水配制一系列不同浓度的2溶液(0～50%)，分别置于7只10 ml量瓶中，将过量的1加至上述溶液中，定容，摇匀，加盖密封，放入37℃恒温水浴中振摇7 d,移出冷却至室温，各取滤液0.1 ml分别置于25 ml量瓶中，以50%乙醇作溶剂，定容，摇匀，于287 nm测其吸收度。数据见表2。包合物摩尔组成按下列公式计算
S+L=K1SL (1)
SL+L=K2SL2 (2)
1与2若形成包合物的摩尔比为1∶1，则［SL2］=0,故
［S］t=(K1［S］)/(1+K1［S］)［L］t+［S］ (3)
式中［S］t=［S］+［SL］+［SL2］，即溶液中药物的总浓度；［S］为游离药物的浓度。［L］t=［L］+［SL］+［SL2］，即溶液中2的浓度；［L］为游离2的浓度。
若形成包合物的摩尔比不是1∶1，则［S］t与［L］t不成线性关系。
经线性回归得方程［S］t=2.808×10-2［L］t+2.379×10-5,r=0.9969。由此可知1-2包合物的摩尔组成为1∶1，反应的包合常数K1为1215。
3 讨论
3.1 β-环糊精(β-CD，3)分子外表面是亲水的，分子内有疏水性的空腔，一定尺寸的难溶性药物分子可进入空腔而形成包合物。在碱性条件下，3与环氧丙烷发生缩合反应生成无定型、水溶性的2，由于在分子中引入了2-羟丙基，破坏了3本身分子内部形成氢键的能力，在保留了3的包合能力的同时，还消除了3的一些不良物理化学性质和毒性，故2是一种优良的增溶剂。在所配的一系列浓度(10%～50%)的2溶液中，50%(w/v)2溶液对1的增溶作用最强，包合后1在水中的溶解度增大144倍。
3.2 反应的包合常数K1是衡量包合物稳定性的重要参数，表示溶液中游离药物分子与被包合的药物分子之间存在一个动态平衡，K1值越大，2对药物稳定作用越强。本研究测得K1为1215，表明形成的包合物有较高的稳定性。
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