慢性乙型肝炎肝损伤患者临床特征与e抗原的关系

【摘要】  目的： 对轻度及中度肝损伤的e 抗原(Hepatitis B e antigen, HBeAg) 阳性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)和e 抗原阴性CHB 患者的临床特征进行比较。方法： 对44例HBeAg阳性CHB和36例HBeAg阴性CHB进行病史询问，检测肝功能、血常规、血清乙型肝炎病毒（HBV）免疫学标志和HBV DNA，并进行腹部B超检查。结果： HBeAg阳性CHB组和HBeAg阴性CHB组在性别构成比例、HBV感染阳性家族史和肝脾肿大方面差异无显著意义（P＞0.05）。HBeAg阳性CHB组和HBeAg阴性CHB组平均年龄分别为（29.23±8.246）岁和（41.53±13.146）岁(P＜0.001)；HBV感染年限≥5年者分别占36.36%和63.89% (P＜0.05)；HBV DNA滴度对数值平均为8.27±1.328和6.02±1.536(P＜0.01)。结论： 在2组患者肝功能、血常规等临床特征一致的情况下，HBeAg 阴性CHB患者有年龄偏大、感染年限较长和HBV DNA滴度较低的特点。

【关键词】  肝炎e 抗原,乙型; 肝炎,乙型; 病例对照研究

    ［Abstract］ Objective: To compare the clinical features of chronic hepatitis B (CHB) between types of Hepatitis B e antigen (HBeAg) positive and HBeAg negative. Methods: Investigation on 44 CHB patients with positive HBeAg (HBe-P) and 36 CHB patients with negative HBeAg (HBe-N) were carried out including asking disease histories, checking liver function, testing blood routine, and detection of HBV immunological marks and HBV DNA. Results: No significant difference was found in sex, family history of HBV positive infection, or splenohepatomegalia between groups HBe-P and HBe-N, of which the average patient age were 29.23±8.246 and 41.53±13.146 (P<0.001), the percent of patients with disease period longer than 5 years were 36.36% and 63.89% (P<0.05), and the average HBV DNA titre logarithm were 8.27±1.328 and 6.02±1.536 (P<0.001) respectively. Conclusions: Given similar clinical conditions such as same liver function level and blood routine indexes, CHB patients with negative HBeAg have older age, longer disease period, and lower HBV DNA titer than those of CHB patients with positive HBeAg.

    ［Key words］ hepatitis B e antigens; hepatitis B; case-control studies

    慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者根据血清e抗原（hepatitis B e antigen, HBeAg）的状况可以分为HBeAg 阳性和阴性两种。HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所占的比例逐年增高，并在临床表现、预后、抗病毒的方案与应答等诸多方面, 与HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎存在显著的差别[1,2]。现就2007 年2月~2008 年3 月在贵阳医学院附属感染科门诊就诊的轻度至中度肝损伤HBeAg阳性和阴性CHB患者的基本临床特征做一比较。

    1  对象与方法

    1.1  研究对象

    2007年2月~2008年3月贵阳医学院附属医院感染科门诊就诊CHB 患者80例，男73例，女7 例，年龄16～68岁，HBeAg阳性CHB 44例，HBeAg阴性CHB 36例。CHB 定义2000 年西安全国传染病与寄生虫病学术会议和2004年全国乙型肝炎治疗策略专家峰会修订的诊断标准[3，4]。具体为：HBsAg 阳性至少6 个月，血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA) 水平≥1.0×103 Copies/ml，丙氨酸氨基转移酶(ALT)＞1.5正常上限，其中HBeAg阳性CHB需同时有HBeAg阳性，HBeAg阴性CHB需HBeAg阴性伴（不伴）抗-Hbe阳性。排除标准：6个月内有总胆红素(Total bilirubin, TB)>5正常上限、凝血酶原活动度（prothrombin activity, PTA）＜60%或出现过腹水、上消化道出血、肝性脑病和肝肾综合征，B超或CT诊断肝硬化，合并脂肪肝，且能排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染及药物等影响因素；所有患者均接受了病史询问和临床评价和生物化学、乙型肝炎免疫学及腹部B超检查，同时进行了HBV DNA 定量检测。

    1.2  仪器

    自动血细胞分析仪为ADVIA 120（Bayer，德国）；自动生化检测仪为Hitachi 7170（Hitachi，日本）；核酸扩增仪为PE5700（Applied Biosystems，美国）；B超仪为SDU-350A（Shimadzu，日本）。

    1.3  实验室检查

    自动血细胞分析五分类法检测血常规中白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)和血小板(PLT)计数；全自动生化仪检测肝功能中ALT、天冬氨酸转移酶(AST)、TB、白蛋白（ALB）和球蛋白(GLB)；酶联免疫吸附法（上海科华生物公司试剂）测定乙型肝炎病毒（HBV）血清免疫标志物(HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc)；实时荧光定量PCR （深圳匹基有限公司试剂）检测HBV DNA。

    1.4  统计方法

    结果用SPSS11. 5 医学统计软件处理，计数资料采用χ2 检验，计量资料采用t检验。P＜0.05为差异有显著性。

    2  结果

    2.1  两组患者的一般资料比较

    两组患者性别构成比和有无HBV感染家族史无差异（见表1）。HBeAg阳性CHB组平均年龄为（29.23±8.246）岁，HBeAg阴性CHB组平均年龄为（41.53±13.146）岁，两组比较差异有显著意义（P＜0.001）。

    2．2  两组患者HBV感染年限比较

    入选的患者多数是在升学或就职体检时第一次发现HBsAg阳性，以第一次发现HBsAg阳性，HBeAg阳性CHB组感染年限≥5年者占36.36%，HBeAg阴性CHB组感染年限≥5年者占63.89%，两组比较差异有显著意义，P＜0.05（见表1）。   表1  慢性乙型肝炎e抗原阴性、阳性组患者性别、感染年限和家族HBV感染史比较

    2.3  两组患者的血常规及肝功能比较

    两组患者WBC、Hb和PLT计数比较无统计学差异（P＞0.05）。两组患者肝功能各项：ALT、AST、AST / ALT、TB、ALB、A/G均无统计学差异（P＞0.05）。见表2。表2  慢性乙型肝炎e抗原阴性、阳性组患者年龄、血常规、肝功能及HBV DNA比较

    2.4  两组患者B超表现比较

    HBeAg阳性CHB组脾脏肿大者4例（9.09%），HBeAg阴性CHB组脾脏肿大者5例（13.89%），两组比较差异无显著意义（P＞0.05）。

    2.5  两组患者的HBV DNA滴度比较

    HBeAg阳性CHB组HBV DNA滴度对数值平均为8.26±1.328，HBeAg阴性CHB组HBV DNA滴度对数值平均为6.01±1.536，两组比较差异有显著意义（P＜0.01）。

    3  讨论

    　　25年以前，医学界普遍认为乙型肝炎病毒e抗原是HBV复制的标志，慢性乙型肝炎患者总是有HBeAg存在，即HBeAg阳性。HBeAg阴性则往往表明患者病情得以恢复，表现为：正常转氨酶水平，无病毒复制，肝组织内无活动性炎症表现[5]。然而，近年来发现部分患者表现为HBeAg 阴性，伴或不伴抗-HBe 阳性，但病毒复制活跃，肝脏有明显的炎症改变的状况，因而肝病学者将其称为HBeAg 阴性CHB[6]；而将另一部分HBV 复制低下，肝内无明显炎症损伤的HBeAg 阴性CHB患者称为乙型肝炎的非活动性HBsAg 携带状态(inactive HBsAg carrier state) 。本研究中选择了常见临床资料：肝功能和血常规无差异的2组患者进行比较，结果提示HBeAg阴性CHB患者较HBeAg阳性CHB患者有年龄偏大、感染年限长的特点，与以往的报道相一致。可能因为此类患者都经过较长时间的免疫清除过程，逐渐演变为以变异株占优势群的基因突变状况。报道HBeAg阴性CHB患者以男性为多，男女性别比例在4.6～17∶1[7]。本组男女比例为11∶1，仍符合该特点，但与HBeAg阳性CHB组无差异。国内郭芳[8]等报道，HBeAg阴性CHB患者多数有家族史，而本组病例中仅16.129%有家族史，需扩大样本继续观察。

    　　HBeAg 阴性CHB的发生机制是由于HBV 基因组的变异, 导致HBeAg 蛋白的表达缺如。此类患者具体的基因突变位点是C区G1896A突变以及基本核心启动子区T1762A和A1764G双突变，对于HBV变异株的复制能力一直存有争议。有研究提示，HBV变异株必须提供反式核心蛋白其复制能力才能增强[9]；而Li[10]则报道HBV双突变株通过改变X蛋白的序列可抑制前核心和核心RNA的转录。本研究发现，HBeAg阴性CHB患者较HBeAg阳性CHB患者的HBV DNA滴度为低。

    　　总之，HBeAg阴性CHB患者与HBeAg阳性CHB患者有着不同的临床特征，这与其发生机制及效果又密切相关，需加强对这部分患者的监测与研究。

【文献】
  [1]Chan HL, Leung NW, Hussain M,et al. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitits B in Hong Kong[J].Hepatology,2000(31):763-768.

[2]Liang TJ, Hasegawa K, Rimon N,et al. A hepatitis B virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis[J]. N Engl J Med,1991(324):1705-1709.

[3]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].肝脏，2000(5):257-263.

[4]任红.慢性乙型肝炎治疗策略——2004年全国乙型肝炎治疗策略专家峰会纪要[J].中华肝脏病杂志,2005(13):326 -328.

[5]Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S, et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final report of a 29-year longitudinal study[J]. Hepatology,2006(43):556-562.

[6]Hadziyannis SJ, Lieberman HM, Karvountzis GG, et al. Analysis of liver disease, nuclear HBcAg, viral replication, and hepatitis B virus DNA in liver and serum of HBsAg Vs. anti-HBe positive carriers of hepatitis B virus[J]. Hepatology,1983(3):656-662.

[7]Hadziyannis SJ,Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B[J]. Hepatology,2001(34):617-624.

[8]郭芳，马慧，魏来，等.HBeAg 阴性慢性乙型肝炎9 年前瞻性研究[J].中华实验和临床病毒学杂志,2006(20)：370-372.

[9]Baumert TF, Marrone A, Vergalla J,et al. Naturally occurring mutations define a novel function of the hepatitis B virus core promoter in core protein expression[J].J Virol，1998(72):6785-6795.

[10]Li J, Buchwold VE, HonMW,et al. Mechanism of suppression of hepatitis B virus procure RNA transcription by a frequent double mutation[J].J Virol,1999(73):1239-1244.