氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫的临床研究
【摘要】 目的 探讨氟桂利嗪添加难治性癫痫的疗效。方法 随机﹑双盲对照添加治疗，从我院癫痫病人数据库中随机抽取确诊为难治性癫痫患者52例，随机分配入氟桂利嗪添加治疗组（n=26）与安慰剂组(n=26)。疗程1月后，分别比较两组疗效差别及每组自身治疗前后差别。结果 两组于受试期结束后发作频率比较，差异有统计学意义（χ2=5.20，P＜0.05）。治疗组在第二周末、第四周末与基线期自身比较，差异有统计学意义(t=2.40、2.81,P均＜0.05）。结论 氟桂利嗪作为难治性癫痫的添加治疗有一定疗效，无明显不良反应，但需进一步扩大样本深入研究。
【关键词】 氟桂利嗪 难治性癫痫 糖蛋白 多药耐药蛋白
?眼Ａｂｓｔｒａｃｔ?演 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ To investigate the effects of flunarizine add-on therapy on refractory epilepsy. Methods Fifty two patients diagnosed as refractory epilepsy were randomly assigned to flunarizine add treatment group (n = 26) and placebo group (n = 26). During one month time, effects were compared between the two groups and each group before and after treatment. Results There was a significant difference in seizure frequency reduced by 50 percent between two groups (χ2= 5.20,P<0.05). In treatment group, There were significant differences in seizure frequency between the second weekend, the fourth weekend and the baseline period(t = 2.40, 2.81, P<0.05). Conclusions Flunarizine has effects on refractory epilepsy therapy, and has no obvious side effects, but need further expanding samples study.
[Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ] flunarizine; refractory epilepsy; P-glycoprotein; multi-drug resistance protein
癫痫是由多种病因引起的慢性脑部疾患，其发病机制尚未获得突破性进展，治疗以药物为主。经过正确的诊断、分型以及恰当使用抗癫痫药物（AEDs），有70%～80%的患者发作可以得到控制，但仍然有30%左右的患者药物疗效欠佳，发作难以控制，成为难治性癫痫，目前癫痫领域该方面的研究是热点[1]。因此，寻找更为有效的治疗手段是改善这部分患者预后的重要方法。目前临床评价氟桂利嗪是相对比较多的[2，3]，所以在这方面对难治性癫痫的添加治疗，我们认为是一种有意义的尝试，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 从本院癫痫诊疗中心数据库中随机抽取难治性癫痫患者52例，其中全面强直阵挛发作24例，肌阵挛发作6例，复杂部分性发作7例，单纯部分性发作5例，失神发作5例，Lennox-Gastaut综合征2例，其他3例，大多数服用两种及两种以上药物，为苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥、氯硝安定、托吡酯。所有受试者长期就诊于我科，受试期间未有脱落，具体人口统计学资料详见表1，两组资料差异无统计学意义。所有患者或家属签署知情同意书，符合医学伦。
1.2 入选标准及排除标准 ①入选标准：吴逊等[4]认为难治性癫痫是指临床经过迁延，频繁的癫痫发作至少每月4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗，血中的药物浓度在有效范围内，无严重的药物副反应，至少观察2年仍不能控制发作，影响日常生活，目前国内对难治性癫痫的诊断以此为标准。②排除标准：因分型不正确、用药不合理、剂量不足、时间不够长或根本没有正规治疗而导致的癫痫反复发作者，以及有进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者。
1．3 方法 严格按照随机、双盲对照原则，按1︰1比例随机分组进行指定治疗，并记录不良反应。氟桂利嗪-西比灵（由西安杨森制药有限公司生产，5mg∕片，生产批号071015773），剂量为每晚服用5mg，为添加治疗，对照组使用安慰剂添加治疗，一个月后进行回顾性分析。
1．4 评价指标 ①疗效指标，治疗观察期一个月内的发作频率以及较基线期发作频率减少50%以上的病例；②安全指标，治疗期内行全面的体格检查和神经科专科检查，并复查血常规、肝肾功能、心电图；③脑电图指标，入组前及疗程结束后分别检查脑电图，分高度异常﹑中度异常﹑轻度异常和正常脑电图。
1．5 统计学方法 计量资料以均数±标准差表示，组间比较用四格表卡方检验，组内比较用配对t检验。所有数据使用SPSS10.0软件进行统计分析，设P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效评价 一个月后受试疗程结束后进行回顾性分析。①氟桂利嗪组发作频率较基线期减少50%的有14例，占53.84%,而对照组为6例，占 23.07%，差异有统计学意义（χ2=5.20，P＜0.05）。②由表2可见，在第二周末、第四周末氟桂利嗪组较基线期发作频率有不同程度改善，差异有统计学意义（t=2.40、2.81，P均＜0.05），第二周末与第四周末比较差异无统计学意义（t=1.73, P＞0.05）,而对照组均无统计学意义（P＞0.05）。
2.2 脑电图评价 治疗组基线期脑电图高度异常有7例（26.92%）、中度异常14例（53.84%）、轻度异常5例（19.24%），而治疗后分别为6例（23.07%）、17例（65.38%）、3例(11.55%)。对照组高度异常4例（15.38%）、中度异常15例（57.69%）、轻度异常7例（26.93%）,受试结束后分别为4例（15.38%）、17例(65.38%)、5例(19.24%)。两组治疗前后脑电图总体均未有明显变化。
2.3 不良反应评估 受试期间常见的不良反应为头痛、恶心、嗜睡，反应迟钝等。另外血常规、肝肾功能、心电图未有特殊临床意义变化，体格检查和神经科检查也未见明显变化。
3 讨论
难治性癫痫是临床上比较棘手的问题，目前尚未有较好办法。氟桂利嗪作为难治性癫痫的添加可能的作用机制如下：①拮抗多药耐药转运体多药耐药蛋白（multi-drug resistance protein ，MDRP），P-糖蛋白（P-gp）,提高脑内AEDs的浓度，改善MDR基因的过度表达；②阻断癫痫病灶处神经元去极化时细胞内钙超载,防止癫痫病灶处神经元的阵发性去极化改变、痫性放电和癫痫发作；③可减轻钙超载引起的神经元的变性坏死,扩张脑血管,改善脑组织循环,减轻癫痫发作时缺血缺氧及代谢产物对神经元的损伤。
本组26例观察组患者有不同程度改善，受试期间无明显临床意义不良事件，头痛、嗜睡、反应迟钝等考虑与疾病本身或正用其它抗癫痫药有关，与本试验无关。本次研究表明，治疗组在第二周就显示出疗效，而以后疗效未显示出差异（P＞0.05）,提示氟桂利嗪对改善MDR基因表达可能有即时性效果，但程度有一定限制，这与马爱梅等[5]的研究一致。印度学者Agarwal等[6]临床研究发现17例难治性癫痫患者，使用氟桂利嗪添加治疗有近40%患者缓解，而且还发现强直阵挛发作比复杂部分性发作疗效要好，其中基础用药为鲁米那和苯妥英钠者疗效好，这与本文研究基本一致。国内何及等[7]报道：西比灵辅助治疗难治性癫痫6个月，结果显效30例（51.7%），有效18例（31%），改善4 例（6.9%），无效6 例（10.4%），总有效率89.65%，而且脑电图也有明显的改善，但本组脑电图治疗前后无明显变化，可能与观察时间偏短有关，也可能是癫痫发作变化与脑电图的预后无明确关系。但王清峰等[8]报道西比灵辅助治疗32例癫痫患者，历时3个月，总有效率为75%，脑电图也无明显改变。
由于本次研究观察时间略短以及样本量有限，且为单地区研究，所以需进一步深入探索，如从基础动物实验、分子生物学、临床多中心及大样本等多角度加以探讨。
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１ 吴洵昳, 洪震, 吴逊, 等. 多中心双盲、随机、安慰剂对照评价左乙拉西坦添加治疗难治性部分性癫痫发作的疗效及安全性[J]. 中华神经科杂志, 2007, 40(3)：149-153.
2 吴立文, 卢强. 耐药性癫痫与耐药相关基因[J]. 中华神经科杂志, 2005, 38（9）：537-539.
3 庞学民, 姚伟民, 林旭. 西比灵治疗癫痫的临床研究[J]. 河南实用神经疾病杂志, 2000, 3(3):5-7.
4 吴逊, 林庆. 神经病学（癫痫和发作性疾病)[M]. 北京：人民军医出版社, 2001. 171-172.
5 马爱梅, 赵永波, 陈英辉, 等. 多药耐药蛋白对大鼠皮层细胞外液卡马西平和苯妥英钠影响的研究[J]. 中风与神经疾 病杂志, 2004, 21（6）：489-492.
6 Agarwal VK, Jain S, Vaswani M, et al. Flunarizine as add-on therapy in refractory epilepsy: An open trial[J]. Journal of Epilepsy, 1996, 9(1):20-22.
7 何及, 何任. 西比灵辅助抗痫药治疗难治性癫痫的临床观察[J]. 行为医学, 2003, 12（1）：51-52.
8 王清峰, 孙顺昌, 胡新建, 等. 西比灵辅助治疗癫痫的疗效及其对脑脊液含量的影响[J]. 临床神经病学杂志, 2002, 15(5):305-306.
