白细胞介素?6在冠心病中的研究进展
【关键词】 白细胞介素?6 基因多态性 冠心病
白细胞介素?6(interleukin?6，IL?6)是一种炎症细胞因子，主要由单核／巨噬细胞分泌，具有广泛的诱导炎症和调节免疫的功能，可通过复杂的细胞因子促进动脉粥样硬化的发生和。研究发现，IL?6基因具有多态性，而且这些多态性能影响IL?6转录，并与许多疾病中IL?6水平特征性升高密切相关。近年来，许多学者对IL?6的分子结构和功能有了进一步的研究，并探讨了IL?6基因多态性与多种疾病的相关性。本文仅就白介素6在冠心病的研究进展作一综述。
1 IL?6的多态性
IL?6是炎症反应的一个中枢性调节者，可以刺激血管活性物质的释放，诱导纤维蛋白原分泌和C反应蛋白(C?reactive protein，CRP)的生成[1]。多中心临床研究证明，IL?6是反映动脉粥样硬化演进的重要标志物，且对远期心血管事件具有预测价值[2]。
IL?6是一个多功能的炎症因子，相对分子质量为26kDa的糖蛋白，是肝急性期反应蛋白即C?反应蛋白和纤维蛋白原产生的主要介质，主要由单核／巨噬细胞分泌，其调控细胞和体液免疫，并在炎症和组织损伤中起中心作用。参与炎症和免疫反应外，还可参与脂类物质代谢TG[3]。
IL?6基因具有多态性，而且这些多态性能影响IL?6转录，并与许多疾病中IL?6水平特征性升高密切相关。其基因多态性既可来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也可来源于单拷贝序列的变异，主要包括DNA重复序列的多态性和单核苷酸多态性(singlenucl?eotide polymorphisms，SNPs)两种形式。研究已经证实，在IL?6基因5'端非编码区及3'端均存在多态性。Fishman[4]等的研究表明，在IL?6基因5'端启动子区域?174位点存在GPC替换单核苷酸多态性(SNPs)，这种多态性可被3种限制性内切酶Sfa NI、Hsp 92 II和NI aIII所识别;而?373～?392位点处则存在AnTn多态性，这种多态性因A、T的数目不同共有6种构形：A8T12、A9T11、A9T1O、A1OT9、A10T10、A10T11。Terry[5]等发现，除上述两种多态性外，在5'端?597、?572位点处还分别存在GPA、GPC替换两种SNPs。在3'端主要有+439 1 GPA及微卫星多态性(AT)n和(CA)n[4,5]。然而，、日本、韩国等东亚人群中可能不存在?174GPC多态性[4～6]，与冠心病的发生发展未见明显的相关性。
2 IL?6基因多态性与冠心病
冠心病作为一种炎症性疾病，已经证明低程度的慢性炎症贯穿了动脉粥样硬化的各个阶段，其发生是环境因素和遗传因素相互作用的结果。从循环中细胞对动脉内层的浸润到斑块纤维帽的脆性增加，以及最终导致斑块的破裂出现急性冠脉综合征(ACS)，炎症在冠状动脉性疾病(CAD)的发生发展中起了关键性的作用。IL?6作为冠脉斑块炎症事件重要的局部和循环标记物，在CHD发生中的作用可能比CRP更重要，IL?6基因是CHD发病的重要候选基因之一。一项前瞻性研究对2751例健康中年英国男性进行了观察，随访6年，共有162例研究对象发生了CHD事件，该组人群IL?6基因?174C等位基因频率与未发CHD事件组无差异，但基因型频率存在差异(P=0.046)，?174C等位基因携带者发生CHD的危险性同GG型相比为1．54(95％CI∶1.00～2.2 3，P=0.048)，这种作用强度在吸烟患者中更明显(OR=2．66，95％CI∶1.64～4.32)，校正传统危险因素的影响后仍有意义(P=0．04)。生存分析表明同GG型相比，GC型生存率下降，CC型无变化，提示呈非共显性遗传，而?572 C/G多态性不影响CHD发生的危险性[7]。Georges等[8]研究了IL?26基因多态性对640例男性北爱尔兰和法国MI患者易感性的影响，结果与719例对照组人群相比，MI患者IL?6基因?174C等位基因频率高(P<0.05)，?174CC、CG等位基因携带者发生MI的危险性分别为GG型的1.35倍和1.31倍，呈共显性方式遗传，提示?174 C等位基因携带者为MI发病的高危人群。法国人群MI 93％由选择性冠状血管造影术(selective coronarg angiograp hy，SCA)确诊，该亚组人群中≤2支冠脉病变组?174C等位基因频率较3支病变组为高。同样，?572c/G多态性不影响CHD发生的危险性。Basso[9]等发现，未应用普伐他汀的研究人群中IL?6基因?174不同基因型人群间发生CHD的危险性无差异，而采用普伐他汀进行原发预防的人群中?174CC型研究对象发生CHD的危险性较?174G等位基因携带者明显降低(OR=0.46，95％CI∶0.27～0.79)，在校正其他传统危险因素的影响后这种差异仍存在，CC型研究对象基础血清IL?6、CRP、Fg水平倾向于较G等位基因携带者高，但无统计学差异。普伐他汀后低密度脂蛋白水平明显下降(P=?0.036)，提示IL?6基因?174G/C多态性可影响个体普伐他汀治疗反应的差异性，CC基因型人群治疗获益大，这一结果在CHD的原发预防中具有潜在的应用价值。而?572C/G多态性不具有这种影响。Nauck[10]等在一个更大样本人群的研究中发现，IL?6基因?174G/C多态性不影响德国人群CHD、MI发病的易感性，该项研究包括2575例SCA确诊的CHD患者和729例SCA排除的对照人群，两组人群间?174G／C多态性分布无差异，在各亚组人群，如再次MI、吸烟、女性、高血压、糖尿病患者中亦无差异，冠脉病变程度、他汀类药物的降脂作用与?174G／C多态性无关。
临床上他汀类(Statins)调脂药除有调脂作用外，还有独立于调脂作用以外的抗炎作用[11]。他汀类药物可使T细胞的活性降低，并募集单核细胞和巨噬细胞进入血管壁，通过多种机制产生抗炎作用[12]；他汀类药物还可直接抑制前炎症细胞因子的产生和增加超氧化物歧化物酶活性，使自由基清除系统功能增强，抑制活性氧的生成，减少氧自由基的产生，从而产生直接的抗炎抗氧化作用，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，稳定已形成的粥样斑块[13]。
沙坦类药物缬沙坦减少已受损动脉表达IL?6，抑制中性粒细胞和巨噬细胞的渗出[14]。IL?6是非常重要的具代表性的致炎因子[15]，可致动脉粥样硬化损害的发展，其作用机制可能是增加内皮细胞释放黏附分子，介导巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白形成泡沫细胞，上调编码卵磷脂胆固醇酰基转移酶及载脂蛋白A?I的基因表达。在60％的不稳定性心绞痛患者，血液循环中IL?6水平升高，而稳定性心绞痛患者无明显变化，说明IL?6水平的升高预示不稳定斑块的存在。沙坦类通过阻止血管紧张素II黏附到巨噬细胞受体发挥抗炎效应，缬沙坦可减少血管紧张素II活化，抑制其诱导的血管平滑肌细胞迁移与增殖，Val?PREST试验表明，缬沙坦减少支架置入术后再狭窄发生率。最近VALUE试验证实，缬沙坦治疗对于高危高血压病患者，有不依赖于降压的显著减少新发糖尿病及心脏保护作用，从而改善其心脏病预后，这些都表明缬沙坦具有抗动脉粥样硬化作用[16]。
总之，IL?6基因多态性分布频率存在种族间的差异，疾病的诊断标准、病例对照的筛选标准又不尽相同，造成该领域存在一些争议。另外，冠心病作为多基因、复杂性疾病，受环境因素影响较大，给分子生物学研究带来一定难度。目前国内外学者对IL?6做了大量的基础和临床研究工作，但对IL?6基因多态性与冠心病关系的研究才刚刚起步，因此，深入研究IL?6基因多态性与冠心病的相关性及其机制对于防治心血管疾病的发生、具有重要意义。相信随着该研究的不断深入及检测技术的不断完善，特别是分子遗传学的发展，IL?6基因无论是作为冠心病的主要致病基因，还是仅起协同作用，都将会取得共识。
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