缺血修饰白蛋白和平板运动试验联合检测诊断冠心病的临床研究
【摘要】 目的：探讨结合缺血修饰白蛋白（IMA）测定提高平板运动试验诊断冠心病特异性的可行性。方法：对 60 例平板试验阳性的患者分别检测其运动前后的 IMA 值，所有患者均行冠脉造影明确冠心病诊断，比较冠脉造影阳性及阴性患者的 IMA 值，评价结合 IMA 值后平板运动试验的诊断特异性变化。结果：所有患者运动前 IMA 值与对照组无显著差异（P > 0.05），运动后 IMA 值显著升高，其中冠心病患者显著高于无冠心病患者（P < 0.01）；以 35 mg/mL 为界限值，冠心病患者 IMA 阳性率为 92.7%，结合 IMA，平板运动试验诊断冠心病的特异性为 89.5%（P < 0.01）。结论：冠心病患者运动后 IMA 值显著升高，以 35 mg/mL 为界限值，IMA 可显著提高平板运动试验诊断冠心病的特异性。
【关键词】 缺血修饰白蛋白；平板运动试验；敏感性；特异性
〔Abstract〕 Objective To investigate the possibility of boosting the specificity of diagnosis on coronary heart disease (CHD) of exercise testing when combining the detection with ischemia modified albumin (IMA). Methods To detect the IMA values of 60 patients whose exercise testing result were positive. All the patients accepted coronary arteriongraphy to confirm if they had the coronary disease. The IMA values of patients before and after exercise testing and between those with and without CHD were compared. Evaluation of the diagnosis specificity of exercise testing on CHD was remade when combining the detection with IMA. Results The IMA values before exercise testing had no difference with normal control group (P > 0.05). The IMA values increased significantly in patients after exercise testing and were much higher in patients with CHD (P < 0.01). A 35 mg/mL was used as cut off value. The IMA of 92.7% patients with positive coronary arteringraphy result were found above the cut off value. Combining with the cut off value the specificity of the exercise testing grew to 89.5% (P < 0.01). Conclusion IMA of patients with CHD increased after exercising, and a cut off value as 35 mg/mL should improve the specificity of diagnosis of exercise testing on CHD.
〔Key Words〕 Ischemia modified albumin; Exercise testing; Sensitivity; Specificity
冠心病（CHD）是人类严重疾病，早期诊断能显著改善患者的预后。目前确诊标准以冠状动脉造影（CAG）作为诊断的“金标准”，由于 CAG 是有创性检查手段，其运用及普及尚有一定困难。如何提高无创性检查方法的敏感性和特异性，是心血管医师致力研究的课题。本研究通过平板运动试验结合缺血修饰白蛋白（IMA）测定提高 CHD 诊断特异性的可能性，为冠心病早期诊断提供新的思路和方法。
1 材料和方法
1.1 试验对象 对因胸痛就诊的门诊患者行平板运动试验，运动前采静脉血拟测 IMA，随机选择结果阳性患者 60 例，在运动结束 10 min 内再次采血备测 IMA。60 例患者全部收入院行冠状动脉造影检查。选择行常规体检的健康人群 30 例作为正常对照，采静脉血备测 IMA。试验组与对照组在年龄和性别构成上均无差异。所有入选对象均排除肝，肾，脑，肺，心功能障碍；无外周血管疾病、妊娠、肿瘤；两周内无外伤、手术或其他有创性检查史。血浆白蛋白浓度在 20~50 g/L 范围内。
1.2 试验方法 平板运动试验采用 Bruce 方案，阳性标准采用 1997 年 AHA/ACC 标准[1]。IMA 测定采用白蛋白-钴离子结合法（ACB）。试剂盒由深圳市萃智生物公司提供，仪器为全自动生化仪（HITACH 7600）。根据试剂和仪器说明设置使用参数。正常值 < 35 mg/mL。
1.3 统计学处理 用 SPSS 13.0 统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验，前后对比采用配对 t 检验；计数资料组间比较采用 检验，P < 0.05 为差异有显著性。
2 结 果
2.1 造影结果 60 例患者中，CAG（+）（即血管狭窄≥50%，受累血管 1 支以上，无新发生的血管闭塞）者 41 例（68.3%），CAG（-）（即任一血管狭窄 < 50%）者 19 例（31.7%）。
2.2 IMA 测定 所有患者运动前 IMA 值与正常对照组比较无差异（P > 0.05）（表 1）。运动后IMA 值显著增高，其中 CAG（+）患者显著高于CAG（-）患者（P < 0.01），但后者与运动前比较并无显著差异（P > 0.05）（表 2）。以 35 mg/mL 为界限值〔IMA（+）：≥35 mg/mL，IMA（-）：< 35 mg/mL〕，CAG（+）患者 IMA（+）患者 38 例，CAG（-）患者中 IMA（+）者 2 例；平板运动试验结合 IMA 界限值，对冠心病诊断的敏感性为 92.7%（38/41），特异性为 89.5%（17/19）（P < 0.05），见表 3。
3 讨 论
IMA 形成的机制尚无定论，可能为心肌缺血时局部心肌细胞因血流灌注不足而发生缺氧、酸中毒、自由基损伤、细胞膜能依赖的钠钙泵破坏致使 金属钴离子（Co2+）从循环蛋白的金属结合位点释放，被还原为游离钴离子（Co+），结果导致循经缺血部位的 HAS 氨基酸末端 2~4 个氨基酸序列发生 N - 乙酰化或缺失形成缺血修饰白蛋白（ischemia-modi fled albumin, IMA）或称为钴结合蛋白（albumincobalt binding, ACB）[2]。IMA 是迄今为止唯一经美国 FDA 批准上市销售用为临床诊断的心肌缺血标志物，其对心肌缺血的诊断、危险分层及预后判定均具较高的临床价值。
研究发现，IMA 在缺血 5~10 min 即可升高。IMA 在心肌缺血的早期未发生心肌坏死的可逆性心肌缺血患者的血液中检出。在本研究中，因胸痛就诊的患者在行运动试验前，IMA 值与正常对照组比较结果无显著差异（P > 0.05），但运动后 10 min 内采血 IMA 值显著升高，造影结果均显示所有冠心病患者均为无新发生心肌梗死的可逆性心肌缺血，冠心病的患者 IMA 值显著高于无冠心病者（P < 0.01），与既往研究结果一致[3]。传统的诊断方法包括收集病史、心电图检查及实验室指标检测（CK-MB, cTns, Myoglobin）等。CK-MB，cTns，Myoglobin 是心肌缺血常用的生化检测指标[4]。Myoglobin 可较早被测出，它来自临床上因胸痛就诊的稳定性心绞痛患者因属于可逆性心肌缺血往往就诊时已无症状及心电图表现，检测传统的心肌缺血指标 CK-MB 及 cTns 指标等往往表现为正常，结合现有研究结果，笔者认为可通过检测 IMA 以提高对这一类型心绞痛的诊断率。既往认为 CK-MB 及 cTns 可用为判定有无 MMD 及心肌缺血，但该二项指标实际上是为心肌坏死标志物，难以及时发现可逆性心肌损伤。因此， IMA 可作为可逆性心肌缺血损伤的敏感标志物。
IMA 最早用于心肌缺血的早期诊断，但近期研究发现其在其他缺血性疾患中也可显著升高[5，6]。IMA 升高还见于非缺血性情况，肿瘤、感染、终末期肾病或肝病患者，IMA 均有可能升高。 IMA 在多种疾患甚至妊娠状况均可升高，表明其诊断心肌缺血特异性较低。
运动试验是诊断可逆性心肌缺血的重要无创性手段，存在假阳性和假阴性的问题。运动试验的敏感性和特异性在 60%~70%[1]。因此，在运动试验阳性的患者中，仍有 30%~40% 的患者可能不存在冠心病。本研究中，运动试验阳性的患者中经冠脉造影证实有 68.3% 患者存在血管狭窄，与指南结果类似。以 IMA 试剂盒提供的正常值为界限值，IMA 阳性诊断冠心病的敏感性为 92.7%，特异性为 89.5%，说明二者结合诊断冠心病有较高的敏感性和特异性（P < 0.05）（表 3）。二者联合检测诊断冠心病的资料目前尚无一致定论，Nihat 等[7]检测患者运动试验后 IMA 值，发现在冠心病患者中 IMA 显著高于对照组，运动后 IMA 值高于 85 U/mL 对冠心病诊断的敏感性为 78%，特异性为 73%。Sbarouni[8] 认为 IMA 的变化与运动试验的结果无关，但在其研究中将运动试验阳性患者均认定为冠心病并且未除外周血管病，因为外周血管病及正常人在剧烈运动后，均可因骨骼肌释放乳酸增加而影响 IMA 的浓度。本研究中，所有患者运动后的 IMA 值升高，但无冠心病患者与运动前比较并无显著差异。运动本身不影响 IMA 的特异性。
总之，IMA 作为心肌缺血的敏感指标，但存在特异性较差的问题，而运动试验作为诊断可逆性心肌缺血的重要手段也存在自身的缺陷，本研究发现，结合两者的特点可以显著提高冠心病的诊断率。
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