己酮可可碱结肠定位包衣片制备工艺研究

来源:岁月联盟 作者:吴杏梅 时间:2010-07-11

【摘要】  目的 制备己酮可可碱结肠定位包衣片。方法 制备己酮可可碱片芯,以药物体外释放50%所需要的时间为指标,采用正交试验优选包衣片的最佳处方。结果 最佳包衣处方:缓释层成分组成Eudragit RL∶RS质量比为1∶1.5,缓释层包衣增重为2.0%,肠溶层包衣增重为6%,固化时间是3 h。结论 己酮可可碱结肠定位包衣片制备工艺简单、合理可行。

【关键词】  己酮可可碱;结肠定位包衣片;体外释药

  Abstract:Objective To prepare the pentoxifylline enteric?coated tablets for targeting drugs on the colon.Methods The core tablets were prepared and orthogonal design was used to optimize the coating formulation.Results Eudragit RL?RS (1∶1.5),2.0% weight increase of the sustained?release layer,6% weight increase of the enteric layer,3 h of the setting time were the optimized coating formulations.Conclusion The preparation procedure of pentoxifylline enteric?coated tablets was simple and practical.

  Keywords:pentoxifylline; enteric?coated tablets;coating;formulation

  己酮可可碱(pentoxifylline,简称PTX)作为血管活性药物而用于血管功能不全疾病的,近年来发现其具有较强的抗炎和免疫调节作用。张炳勇[1]等人使用己酮可可碱治疗2,4,6?三硝基苯磺酸诱导的结肠炎模型小鼠,结果表明炎症程度明显减轻,炎症指数明显下降,取得较好的治疗效果。口服结肠定位给药可通过口服给药使药物在结肠定位释放,使结肠部位的药物浓度较高,从而提高结肠疾病的治疗效果。本文利用pH敏感-时间双重控制型机理,设计己酮可可碱结肠定位包衣片,以其提高应用PTX治疗结肠疾病的效果。

  1  仪器与试药

  1.1  仪器
    
  ZA9型旋转式压片机(上海天马制药机械厂);BY300A小型包衣机(上海黄海药检仪器厂);ZRS?8型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);Hp?8452A型紫外-可见分光光度计(HEWLETT  PACKARD);78X?2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);BL?220H型分析天平(日本岛津)。

  1.2  试药
    
  PTX(河北维宝药业有限公司,批号:03050002);Eudragit RL30D水分散体(批号:G031118175);Eudragit RS30D水分散体(批号:B040365003);Eudragit FS30D水分散体(批号:F050364011),均为德国罗姆公司产品。柠檬酸三乙酯(TEC,美国Morflexs公司);其他试剂均为分析醇。

  2  方法与结果

  2.1  PTX体外分析方法的建立[2]
  
  2.1.1  检测波长的选择及专属性    称取PTX适量,分别用水、0.1 mol/L盐酸溶液和pH7.4磷酸盐缓冲液配制成适宜浓度的溶液(10 μg/mL),按紫外分光光度法(药典2005年版二部附录ⅣA)在200~600 nm波长范围内扫描。同时将制剂所用辅料制成相同溶液,摇匀,过滤后进行扫描,结果表明PTX在水、0.1 mol/L盐酸溶液和pH7.4磷酸盐缓冲液中最大吸收波长均为274 nm,且所用辅料在此波长处无吸收干扰,故选择274 nm为PTX的测定波长。

  2.1.2  标准曲线的制备  精密称定PTX 101 mg,置500 mL量瓶中,加入0.1 mol/L盐酸溶液溶解,定容,摇匀,得到浓度为202 μg/mL的标准贮备液。精密吸取贮备液0.5、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0 mL,分别置100 mL量瓶中,用0.1 mol/L盐酸溶液稀释至刻度,照紫外分光光度法,在274 nm波长处测定吸收度,以吸光度(A)为横坐标,质量浓度(ρ)为纵坐标,绘制标准曲线。经回归分析得一元线性方程:ρ=0.047 10+28.031 1A(r=0.999 4),线性范围:1.01~20.2 μg/mL。同法制备PTX在pH7.4磷酸盐缓冲液中的标准曲线为ρ=0.046 58+27.098 1A(r=0.9996),线性范围:0.99~19.8 μg/mL。

  2.1.3  PTX包衣片体外释放度的测定  按《中国药典》2005年版释放度测定法第二法的转篮法测定:将6片包衣片分别置各转篮中,介质为0.1 mol/L盐酸溶液900 mL,温度为(37±0.1)℃,转速为100 r/min,运转2 h后,立即于规定取样点取样,取样位置在转篮顶端至液面的中点,距溶出杯内壁10 mm处,取样后立即补液,经0.8 μm微孔滤膜滤过,取滤液,在274 nm波长处测定吸光度,按标准曲线药物释放百分率。为模拟包衣片在胃肠道中的释药情况,进行了变换介质的实验:2 h后弃去0.1 mol/L盐酸溶液溶液,分别加入pH 7.4的磷酸盐缓冲液,继续运转12 h,变换介质在5 min内完成。分别于规定取样点取样,取滤液,在274 nm波长处测定吸光度,按标准曲线计算药物释放百分率。

  2.2片芯制备工艺研究
       
  为了避免片芯因素所造成的释药延迟,要求本片芯能够迅速崩解与溶出。经预试验,以单因素考察的结果,选定微晶纤维素为助崩剂、乳糖为填充剂。以崩解时限为指标,调整处方中崩解剂的含量和压片的压力,制备己酮可可碱素片。结果表明将己酮可可碱粉碎过80目筛,按处方量称取己酮可可碱,加入质量分数分别为11%的微晶纤维素作为助崩剂、15%的乳糖作为填充剂,以适量的体积分数为80%的乙醇作为黏合剂制软材,过20目筛制粒,60 ℃干燥1 h,干颗粒外加质量分数为5%的交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁,过16目筛整粒,压片[压片时保持硬度在(25±5.0) N/cm2范围内],理论片重100 mg/片。结果,所制得的片芯外观光洁,具有适当的硬度和脆碎度,批内、批间重现性良好、体外崩解时限为(6.1±0.2)min,RSD为2%,证明此工艺稳定性良好。

  2.3  包衣片处方的优化[3]

  2.3.1  正交设计与结果  经预试验,通过单因素试验确定包衣片的片径、溶出转速等因素后,选择包衣片在0.1 mol/L盐酸溶液中运转2 h后,变换介质为pH7.4的磷酸盐缓冲液继续运转12 h的释放度参数t50(体外释放50%的药物所需要的时间)为指标,采用正交设计优化包衣片的处方,筛选较优的缓释层包衣增重、缓释层包衣液的比例、肠溶层包衣增重和固化时间,以达到结肠定位释药的效果。因素水平表见表1,正交试验结果见表2,方差分析见表3。

  表1  因素水平表(略)

  Tab.1  Factors and levels of the orthogonal design

  表2  正交试验结果(略)

  Tab.2  Results of the orthogonal experiment

  *:评分标准参照[3]:2~3 h或>12 h,1分;3~4 h或11~12 h,2分;4~5 h或10~11 h,3分;5~6 h或9~10 h,4分;6~7h或8~9 h,8分;7~8 h,10分

  表3  方差分析结果(略)

  Tab.3  Analysis of variance on the orthogonal experiment

  2.3.2  结果分析  比较各因素的极差值可以看出,影响t50(h)的因素顺序为A>D>C>B,由方差分析可知EudragitRL∶RS、肠溶层包衣增重、缓释层包衣增重对系统释药有显著影响,综合分析结果,己酮可可碱的包衣工艺为A2B3C2D2。即缓释层成分组成是EudragitRL∶RS质量比为1∶1.5,肠溶层包衣增重为6%,缓释层包衣增重为2.0%,固化时间是3 h。经验证,己酮可可碱包衣片的批内、批间重现性好,体外释放t50为(7.45±0.22)h,RSD均小于2%,证明此工艺稳定性好。

  2.3.3  PTX包衣片包衣工艺小结  将己酮可可碱素片置包衣锅中,先包1%羟丙甲基纤维素(HPMC)的80%乙醇溶液作为隔离层,再包以EudragitRL∶RS质量比为1∶1.5的混合液作为缓释层,缓释层包衣增重为2.0%,最外层包以Eudragit FS30D水分散体作为肠溶层,肠溶层包衣增重为6%,包衣结束后将片剂置40 ℃烘箱中热处理3 h。

  3  讨论

  3.1  据文献报道,肠道中pH值最高的部位不是结肠,而是小肠末端的回盲部,约为7.4±0.4,由于短链脂肪酸、CO2和一些发酵产物的存在,进入结肠后pH又明显下降到6.4左右,在疾病状态下会降至更低[3]。一般的pH依赖型包衣材料在pH6~7时溶解,如果系统通过小肠后仍不释药,可能会造成在pH更低的结肠内释药延迟;如果系统提前释药,有时药物根本不能到达结肠。所以本实验采用0.1 mol/L盐酸溶液、pH7.4的磷酸盐缓冲液优化片芯包衣工艺,所采用的肠溶层包衣材料为pH敏感型材料Eudragit FS30D为阴离子型丙烯酸树脂,可在pH>6.8时溶解,由于小肠末端的pH为7~8,因此以这种材料包衣,衣膜将会在小肠末端接近升结肠处开始溶解,随后缓慢释放药物。而应用的缓释型包衣材料为不溶于水和消化液的渗透型丙烯酸树脂Eudragit RL30D、Eudragit RS30D。

  3.2  在片芯的外层包以水溶性包衣材料羟丙甲基纤维素,可防止片芯粘连,提高包衣质量,而对体外释药行为无明显影响,所引起的释药时滞可以忽略。

  3.3  本文以己酮可可碱为模型药物制备结肠定位释药片,片芯制备工艺简单、包衣工艺合理可行、操作性强、成本低,适合大生产。

【文献】
    [1] 张炳勇,吕愈敏,洪天配,等.己酮可可碱对小鼠TNBS结肠炎的药效学研究[J].胃肠病学和肝病学杂志,2005,14(2):145~149.

  [2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:一部[S].北京:化学工业出版社,2005:10~11.

  [3] 李妍.4?氨基水杨酸钠口服结肠定位包衣片的研制[D].山东:山东大学,2005:20~21.