口服特比萘芬加外用益康唑短程联合疗法治疗足癣的临床对照研究
作者：杨斌， 杨琴，晏洪波，吴宁，余君贤，李曾三
【摘要】 目的 评价口服特比萘芬片加外用益康唑乳膏短程联合疗法足癣的疗效和安全性。方法 采用随机数字表法将124名患者分为两组：试验组予特比萘芬片250 mg 口服，1次/d，联合益康唑乳膏外用，2次/d，共7 d；对照组予益康唑乳膏外用，2次/d，同时口服维生素C片0.1 g，1次/d，共28 d。于停药时和停药后4周时观察临床疗效和真菌学疗效，停药后4周时观察复发情况。结果 共有113例患者完成临床观察，脱落7例(试验组1例，对照组6例)，剔除4例(对照组4例)。停药时两组相比试验组治愈率明显低于对照组(χ2＝23.03，P＜0.01)，有效率及真菌清除率差异无统计学意义(χ2＝0.33，P＞0.05； χ2＝0.03，P＞0.05)；停药后4周时两组相比试验组治愈率、有效率及真菌清除率均显著高于对照组(χ2＝17.21，P＜0.01； χ2＝14.56，P＜0.01； χ2＝23.03，P＜0.01)；停药后4周时两组相比试验组复发率明显低于对照组(χ2＝14.04，P＜0.01)；两组不良反应发生率相比差异无统计学意义(χ2＝3.27，P＞0.05)。结论 口服特比萘芬片加外用益康唑乳膏短程联合疗法治疗足癣依从性和安全性高、疗效好。
【关键词】 足癣；特比萘芬；联合疗法
Abstract： Objective To study the efficacy and safety of short-term oral administration of terbinafine combined with topical application of econazole in the treatment of tinea pedis.Methods An open?labelled, randomized, controlled and parallel clinical trial was carried out. A total of 124 patients with clinical and mycological diagnosis of tinea pedis were divided into two groups. The trial group was treated with oral terbinafine 250 mg daily, and 1% of econazole ointment twice daily, continuously for 7 days. The control group was treated with 1% of econazole ointment twice daily and oral vitamine C (as placebo) 0.1g daily. Efficacy and safety were compared. Results At the end of treatment, the clinical cure rate of the trial group was significantly lower than that of the control group (χ2 =23.03, P<0.01), and there were no significant differences in effective rate and mycological clearance rate between the two groups (χ2=0.33, P>0.05; χ2=0.03, P>0.05). Four weeks later after the end of treatment, the clinical cure rate, the effective rate and the mycological clearance rate of the trial group were significantly higher than that of the control group (χ2=17.21, P<0.01; χ2=14.56, P<0.01; χ2=23.03, P<0.01), and the recurrence rate was significantly lower than that of the control group (χ2=14.04, P<0.01). The incidence of adverse events in the trial group was not significantly different from that in the control group. Conclusion Short?term oral administration of terbinafine combined with topical application of econazole is safe, well tolerated and effective in the treatment of tinea pedis.
Key words： tinea pedis; terbinafine; combined therapy
足癣是皮肤科常见病，可使用口服或外用抗真菌药物治疗。外用抗真菌药物费用低、无系统性不良反应、起效快、易被患者接受，是目前最常用的方法，但存在涂药不便、疗程长、依从性差、病损范围大时涂药不便，易遗漏病灶等问题[1]。83.5%的足癣患者坚持连续应用外用药治疗的时间不超过2周[2]，造成复发率相对较高。口服抗真菌药物与外用药物相比简便、依从性高、疗效好、复发率低，但也存在费用高、起效慢、可能出现系统性不良反应等问题，尤其是当疗程较长时不易被多数患者接受。口服药加外用药的联合疗法结合了2种疗法的优点，可在缩短疗程的同时增加依从性并提高治愈率、减少复发，可能是一种较好的足癣治疗方案。我科于2007年3月—2008年3月采用口服盐酸特比萘芬片加外用1%硝酸益康唑乳膏短程联合疗法治疗足癣，取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料
本组124例，均符合下述病例入选标准，其中男76例，女48例，年龄18～60岁，病程4月～20年。其中水疱型44例，趾间糜烂型26例，丘疹鳞屑型42例，角化过度型12例。按来诊顺序随机数字表法分为两组:试验组59例和对照组65例。
1.2 病例入选标准和剔除标准
所有入选病例均来自门诊就诊患者，临床诊断符合足癣诊断标准，真菌直接镜检(10% KOH法)或培养阳性，年龄18～60岁，男女不限，无肝肾疾病史，不伴发甲真菌病及严重的系统性疾病，近半年内未口服过抗真菌药物，近2周内未外用抗真菌药物，对本试验愿意合作，对所有试验药物无过敏史。剔除标准：违反治疗方案者、没有完成疗程者、不能按时随访者。
1.3 治疗方法
试验组:口服盐酸特比萘芬片(北京诺华制药有限公司生产，250 mg/片)250 mg，1次/d；联合外用1%硝酸益康唑乳膏(芜湖三益制药有限公司生产)，2次/d，共7 d。对照组:外用1%硝酸益康唑乳膏，2次/d，同时口服维生素C片0.1 g，1次/d，共28 d。
1.4 观察方法
分别在停药时及停药后4周时，对患者的症状和体征按瘙痒、红斑、丘疹、水疱、渗出、鳞屑、角化、皲裂等指标进行判断评分。计分方法:所有病例均由同一研究者评分，症状及体征按4级评分法记分，0=无，1=轻，2=中，3=重。疗效指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分。治疗前后对患处做真菌直接镜检或培养。试验组停药时行血常规及肝功能检查。
1.5 疗效判定
临床疗效：痊愈为临床症状及体征均恢复正常，疗效指数≥0.9；显效为临床症状及体征均明显改善，0.6≤疗效指数＜0.9；进步为临床症状及体征均有所改善，0.3≤疗效指数＜0.6；无效为临床症状及体征无改善或加重，疗效指数＜0.3。痊愈例数加显效例数为有效例数，有效率。真菌学评价标准分清除及未清除2级。清除为镜检或培养均阴性，未清除为镜检或培养仍阳性。停药后4周，按临床疗效评价有无复发：复发例数占痊愈例数的百分比为复发率。
1.6 统计学方法
采用SPSS10.0统计软件进行数据分析，对各组患者的性别、年龄、病期、治疗前临床症状和体征积分比较用t检验，组间率的比较用χ2检验。
2 结果
2.1 一般资料
共入选患者124例，7例(试验组1例，对照组6例)在试验过程中脱落，4例(对照组4例)因合并应用其他抗真菌药物被剔除，共113例患者完成临床观察，两组患者在性别、年龄、病程、前症状体征总积分等方面差异无统计学意义，详见表1。表1 两组患者的基线情况比较（略）
2.2 临床疗效评价
停药时，两组相比试验组治愈率明显低于对照组(χ2＝23.03，P＜0.01)，有效率差异无统计学意义(χ2＝0.33，P＞0.05)；停药后4周时，两组相比试验组痊愈率、有效率均显著高于对照组(χ2＝17.21，P＜0.01； χ2＝14.56，P＜0.01)，详见表2 。表2 两组临床疗效比较 （略）
2.3 真菌学疗效评价
停药时，两组相比差异无统计学意义(χ2＝0.03，P＞0.05)。停药后4周时，两组相比试验组真菌清除率显著高于对照组(χ2＝23.03，P＜0.01)，详见表3。表3 两组真菌清除情况比较[n(略)]
2.4 复发
停药后4周时，试验组无复发，对照组复发9例，复发率21.95%。试验组复发率显著低于对照组(χ2＝14.04，P＜0.01)。
2.5 不良反应
试验组57例患者，治疗期间有5例轻度胃部不适，均为一过性，不影响继续治疗，不良反应率为8.77%；对照组56例未见明显不良反应，两组不良反应发生率相比差异无统计学意义(χ2＝3.27，P＞0.05)。试验组停药时未发现血常规及肝功能异常。
3 讨论
特比萘芬是第2代丙烯胺类抗真菌药物，具有杀菌及抑菌双重作用，主要通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶，导致角鲨烯聚集于细胞壁及细胞浆内，引起细胞膜破裂，达到杀菌作用；其次可导致麦角固醇缺乏，干扰真菌细胞膜生成达到抑菌作用[3]。特比萘芬抗皮肤癣菌的最低抑菌浓度(minimal inbibitory concentration，MIC)为0.005～0.5 mg/L，是目前系统性抗真菌药物中的最低浓度，并且其MIC与最低杀菌浓度(minimal bacteriocidal concentration，MBC)基本相同[4]，杀菌活性极高。此外，特比萘芬还具有胃肠道吸收好，具有高度亲脂性的特点，可渗入角化组织，并以明显高于血浆浓度的水平分布在角质层中，有效治疗浓度可持续至停药后1个月[5]。特比奈芬的杀真菌活性和在角质层中的蓄积效应使其在足癣的治疗中具有显著优势[6]。硝酸益康唑是咪唑类外用抗真菌药物，通过对真菌固醇生物合成的双重抑制作用而抑制真菌生长，与特比萘芬联用治疗足癣可起到相加或协同作用。本组患者研究结果显示：口服特比萘芬加外用益康唑短程联合疗法治疗足癣取得了较好的效果，具有安全性和依从性高、疗效好、不易复发等优点，其临床治愈率和真菌消除率与国外报道相近[7～8]。值得注意的是试验组在停药后其有效率、治愈率和真菌清除率仍有显著上升，显示出明显的药物后效应，这可能也是特比奈芬加益康唑短程联合疗法能够取得满意疗效的重要原因。口服特比萘芬加外用益康唑短程联合疗法在疗效、依从性、复发率三者之间做到了合理兼顾，对于希望快速彻底治愈足癣的患者尤其适用，值得临床推广使用。
【文献】
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