长托宁治疗有机磷农药中毒反跳减少的临床分析

【摘要】  目的： 探讨长托宁在有机磷农药中毒时对减少反跳发生的临床价值。方法： 235例有机磷农药中毒患者用阿托品救治，246例有机磷农药中毒患者用长托宁救治，观察比较其“反跳”发生率的差别。结果：长托宁救治组无1例反跳发生，效果明显好于阿托品救治组（P＜0.005）。结论： 抢救有机磷农药中毒时，使用长托宁可以大大减少反跳发生率，值得临床推广。

【关键词】  反跳 长托宁 反跳发生率

　急性有机磷农药中毒治疗时，部分患者在症状缓解的恢复期，出现病情危急变化，甚至死亡，这种现象称为“反跳”。临床上有机磷农药中毒有2个死亡高峰。中毒后24h内是第1高峰，2～14天是第2个高峰。由于抢救措施的改进，近年来死于第1个高峰的人数不断下降，而因出现“反跳”死于第2高峰的人数却在增加。因此有必要找到一种方法来尽量减少“反跳”发生率，从而提高急性有机磷农药中毒的抢救成功率。所谓“反跳”发生率，就是指在抢救有机磷农药中毒的过程中发生反跳的比例。我院急诊科自2004年开始逐步用长托宁取代阿托品救治急性有机磷农药中毒。我们选择除抗胆碱酯酶药外其余治疗方案完全一样的病例共481例，将其分成两组:一组是阿托品救治的患者，另一组是长托宁救治的患者，比较两种救治途径反跳发生率的差别。

　　1  临床资料与方法

　　1.1  一般资料
    
　　选择我科2002年1月～2005年12月收治的有机磷农药中毒患者共481例，分为两组，随机抽取用阿托品救治患者235例，用长托宁救治患者246例。其中男性153例，女性328例，年龄为15～73岁。中毒药物种类：敌敌畏208例，乐果102例，甲胺磷90例，对硫磷43例，甲拌磷23例，敌百虫15例。中毒途径：口服中毒392例，通过皮肤或呼吸道接触中毒的有89例。中毒程度：轻度89例，中度235例，重度157例。

　　1.2  反跳的诊断标准［1］

    有机磷农药中毒患者经积极治疗病情显著好转，达阿托品化8 h 以上，再度出现中毒表现， 胆碱酯酶活力再度明显下降，或突然死亡但无心血管病史者。 有机磷农药中毒患者的反跳指征有：散大的瞳孔又缩小 ;再次出现多汗、流涎、肺部湿性罗音增多 ;有的又出现恶心呕吐、精神委靡 ,严重者体温下降、抽搐昏迷等。

　　1.3  治疗方法 

    ① 常规治疗：两组患者均采用综合治疗，口服中毒者立即彻底洗胃并保留胃管以便必要时重复洗胃，皮肤吸收者彻底清洗皮肤；给氧、输液、脱水、营养心肌；呼吸衰竭者气管插管建立呼吸通道，用呼吸机辅助呼吸；必要时行血液灌洗、血液透析、输血及换血等治疗方法。
   
　　② 胆碱酯酶复能剂的运用：两组均按早期，足量，反复使用的原则使用复能剂，72h内使用，一天用量不超过10g，静脉给药。
   
　　③ 抗胆碱酯酶药的应用：分别使用长托宁和阿托品，其用药方法及用量见表1及表2。其中长托宁组根据中毒的程度不同，立即肌注首次量长托宁，长托宁首次用药后30～60min如中毒症状尚未消失，CHE活力低于50％时，应给予首次量的半量，达“阿托品化”后，应用维持“阿托品化”剂量(一般用药剂量0．5～2mg／次，每8～12h肌注一次)；病情好转，但仍有毒草碱样(M样)症状，可重复小剂量长托宁。首次用药1～2h出现中毒症状加重，CHE活力降至50％以下，给予首次量的半量，再次洗胃；中毒症状基本消失，CHE活力恢复至50%～60％以上时可暂停药观察。阿托品组同样根据中毒程度的不同给予不同剂量的阿托品，每5～30min可重复用药，力争快速达到“阿托品化”。
表1  长托宁用法与用量（略）表2  阿托品用法与用量

    两组患者经2～3天治疗后直到患者治愈或者死亡，我们根据“反跳”诊断标准及其临床指征，判断其治疗过程中发生“反跳”的例数，“反跳”发生率并比较它们的差别。

    统计数据采用χ2检验。

　　2  结果
   
　　表3  长托宁组及阿托品组“反跳”发生率的比较（略）注：χ2= 16.21，P＜0.005。

　　3 讨论

    急性有机磷农药中毒的反跳是有机磷中毒抢救过程中较为常见的并发症，也是死亡的第2高峰，因此，能够减少反跳发生率是抢救有机磷农药中毒成功的一个非常重要的方面。盐酸戊乙奎醚（商品名：长托宁）是由我国军事医学院毒物药物研究所设计合成的新型抗胆碱药，于1999年获得了国家药品监督局颁发的第一类新药证书，2002年获国家技术发明奖二等奖。它对胆碱能受体M受体亚型具有选择性，和目前国内外常用的抗胆碱药阿托品（对M受体亚型无选择性）相比，在多方面具有优越性，表现在比阿托品毒副作用少或轻，有效剂量小，抗胆碱作用强而全面，持续作用时间长［2］等。
   
　　有机磷农药中毒的过程中发生反跳的原因和机理目前还不是很清楚，有很多医疗工作者进行了大量的研究分析。通过临床上的一些研究表明，它可能与下面这些原因有关：①中毒的方式和程度［3］；②洗胃方法不彻底，不及时等［3］；③有机磷农药在肝内氧化生成毒性增高的有毒成分［4］；④葡萄糖输入不当，其代谢中产物导致乙酰胆碱的蓄积［4］；⑤胆碱酯酶复能剂首次用量不足或过晚，抗胆碱能药阿托品 减量过快，"阿托品化"维持时间短［3］；⑥反跳与有机磷农药的种类有关［3］；⑦对反跳先兆缺乏认识［3］；⑧抗胆碱药本身的毒性也可以加重反跳的发生及症状［4］；⑨部分学者认为反跳的发生可能与病人并发严重心律失常或水电解质有关［4］等等。本研究所报道的481例有机磷农药中毒患者，均是尽量减少因上述原因而导致反跳发生的病人，而且每位患者的治疗方案除抗胆碱能用药不同（一组用长托宁治疗，一组用阿托品治疗）以外，其余都是一样的：彻底洗胃或清洗皮肤从而清除农药；早期、足量、反复的使用复能剂 ；以及给氧、输液（尽量减少葡萄糖的使用）、营养心肌，呼吸衰竭者予气管插管，呼吸机辅助呼吸；必要时行血液灌洗，血液透析，输血及换血等综合治疗 。同时，我们选择的两组病人的中毒方式、种类、程度也都是相当的，因此两组患者具有可比性。通过上述方案治疗后，我们比较两组患者治疗结果，阿托品组“反跳 ”发生率为7.23%，长托宁组为0%（即无1例反跳发生）。长托宁组“反跳”发生率明显少于阿托品组（P＜0.005），有显著性差异。针对反跳发生的可能原因和机理，我们比较长托宁和阿托品两种抗胆碱能药，发现长托宁可能是由于以下几个方面原因比阿托品更能减少反跳的发生：①长托宁的抗胆碱作用全面而且药效强，可以更强的阻断胆碱能受体的作用；②长托宁的半衰期明显比阿托品长（其中长托宁是10.3h，阿托品是2h），这样就便于我们在治疗过程中观察病情，能更早的发现反跳的先兆，及时的处理从而防止反跳方生；③长托宁药效维持时间明显比阿托品长，因此维持"阿托品化"时间也长。阿托品停药后，体内血药浓度很快就降低了，其抗胆碱作用消失，中毒症状马上就会表现出来从而导致反跳的发生 ；而长托宁在停药后体内仍然可以长时间保持血药浓度，抗胆碱作用在较长时间还存在，因此相比较阿托品而言就不容易出现反跳了；④长托宁的毒性比阿托品低，发现中毒反应的时间也早，这样就可以提早预防，从而减少反跳的方生；⑤长托宁的抗胆碱作用有选择性，只对M1和M3受体有作用，而对M2受体无明显作用，故在临床应用时，不易出现心跳过快和阻断突触前膜M2受体调控神经末梢释放Ach(乙酰胆碱)的功能［5］。其对心肌的损伤很小，同时也能减少严重心律失常的发生，因此也就减少了反跳的发生。
   
　　总之，新型抗胆碱酯酶药长托宁在治疗有机磷农药中毒的过程中，比阿托品在多方面具有优越性。可能正是由于这多方面的优越性，使得长托宁在救治有机磷农药中毒时，能够大大减少反跳发生率，值得临床推广。

【】
  　　1 孟淑玲.急性有机磷农药中毒反跳.临床荟萃，1993，8（5）：200.

　　2 曾繁忠，编著.盐酸戊乙奎醚（长托宁）取代阿托品救治有机磷农药中毒技术.北京：军事医学科学出版社，2005，55.

　　3 秦增勇.有机磷农药中毒抢救中出现反跳原因的探讨及防治.北京军区医药，1994，6（2）：152.

　　4 汤建平. 有机磷中毒治疗中反跳及防治（附18例分析）.厂矿医药卫生，1995，11（11）：17.