肾素-血管紧张素系统与肾脏固有细胞表型转化的关系

【摘要】  肾素-血管紧张素系统在肾小管—间质损伤及肾小球的硬化过程中起着重要作用，通过大量实验研究发现肾素-血管紧张素系统在肾脏细胞表型转化过程中产生一定影响，为认识病程进展及寻找阻断病变进程的切入点提供了一定的依据。

【关键词】  肾素-血管紧张素系统;肾脏细胞表型转化;综述

　　肾小球疾病的炎症产生和“首先因为细胞因子失调”而后产生肾脏固有细胞的表型转化，进而造成肾小管—间质损伤及肾小球的硬化肾小管—间质损伤及肾小球的硬化，最终导致肾衰结局［1］ 。近年来在几乎所有的肾脏病模型以及大多数临床研究中均一致证实阻断肾素-血管紧张素系统RAS能肯定地延缓肾脏疾病进展。RAS由肾素、血管紧张素原、血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）、血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）以及血管紧张素受体（ART）等6大成分组成，其中AngⅡ为主要的生物活性肽。本系统在肾脏疾病中的作用几乎涉及到肾脏疾病过程中每一方面，但最主要的是引起血流动力学紊乱、水盐代谢失调以及促进肾脏疾病进展［1］ 。

　　1 肾脏固有细胞的表型转化
    
　　细胞在特定的生理、病理情况下发生的形态、结构与功能改变，称为表型转化，又称作转分化、去分化等。在慢性病变的进展过程中，由于致病因素持续作用，细胞的表型转化常失调控而导致细胞过度增殖或肥大，分泌及降解细胞外基质的能力失衡，并产生细胞因子、炎症趋化因子、细胞粘附分子或致硬化因子等，有些细胞甚至可完全转化为另一类细胞表型，这些细胞将主动参与、促进或放大病变进程参与病变进程［2］ 。其中系膜细胞的表型转化在肾小球病变从早期免疫和炎症反应向晚期硬化的发展中起重要作用;而肾小管及肾间质细胞的表型转化又与肾间质纤维化进程密切有关。在生理情况下成熟的肾小球系膜细胞不表达或极少表达α平滑肌肌动蛋白称为静止表型。肾小管上皮细胞表达细胞角蛋白，肾间质成纤维细胞则表达波形蛋白和成纤维细胞特异性蛋白1。
   
　　在病理情况下，系膜细胞增殖.分泌从静止表型向增殖.分泌型细胞转化，表达大量的平滑肌肌动蛋白（α-SMA），返回至胚胎时活跃增殖.分泌状态，而系膜细胞异常增殖和大量分泌细胞外基质则在肾小球硬化中起重要作用。目前许多研究表明，肾小管上皮在炎症损伤、急性缺血、变性和坏死时，细胞角蛋白表达减弱，波形蛋白及成纤维细胞特异性蛋白1，提示具有向间质细胞转化的可能，同时还可与肾间质成纤维细胞一样表达α-SMA，提示向肌成纤维细胞的表型转化，成为致纤维化胶原成分的主要细胞来源，促进肾间质纤维化。

    
　　2 RAS与细胞表型转化关系的研究
    
　　2.1 与系膜细胞表型转化的关系 肾素-血管紧张素-醛固酮系统在肾小球硬化的过程中有重要作用。尹德海等［3］ 采用免疫组化的方法对单侧肾切除链脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠肾小球系膜细胞表型转化进行了观察，并研究了中药菟箭合剂（菟丝子、鬼箭羽、汉防己）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦的作用。实验结果单侧肾切除STZ糖尿病大鼠肾小球内可见大量的α-SMA及TGF-β1的表达，24h尿蛋白排泄量显著增加，提示糖尿病肾病时存在肾小球系膜细胞表型转化，中药菟箭合剂和缬沙坦后可显著减少糖尿病大鼠24h尿蛋白排泄量，抑制肾小球系膜细胞表型转化和肾小球内TGF-β1的表达，菟箭合剂较缬沙坦降低糖尿病大鼠24h尿蛋白排泄量的作用更为显著。
   
　　2.2 与肾小管及肾间质细胞表型转化的关系 白蛋白已是公认的加速小管间质病变进展的独立危险因素［4］ 。尿蛋白诱导致炎因子和致纤维化因子的上调机制目前仍未完全明了。最近研究提示核因子-κB（NF-κB）在致炎因子、致纤维化因子产生与表达中起着重要的作用［5］。NF-κB是转录因子家族的重要成员，主要由p50和p65两亚基组成，正常情况下，NF-κB与其抑制因子ⅠκB相结合，形成NF-κB.ⅠκB复合体，使NF-κB以非活化形式存在于肾小管上皮细胞，一旦受到刺激就会由抑制亚型（ⅠκB）释放，NF-κB即被活化，并很快易位到细胞核，一靶基因的启动子区域κB基序结合，进而促进多种靶基因的转录活化和蛋白合成［6］ 。研究表明，在高浓度白蛋白中培养的肾小管上皮细胞有浓度依赖性的NF-κB产生增多。NF-κB的活化可刺激血管紧张素原基因表达，而AngⅡ可激活NF-κB。抗氧化药物可阻断NF-κB的活性，阻止由蛋白尿引起的小管间质损伤，血管紧张素转换酶抑制剂可使NF-κB的活性降低。ACEI和ATIRA能减少肾间质肌成纤维细胞数量［7］ 。
   
　　综上所述，肾素-血管紧张素系统在肾脏细胞表型转化过程中产生一定影响，这就为临床用药提供了依据，但研究并不深入。因此，深入研究肾脏固有细胞表型转化的细胞生物学意义及其细胞内调控机理对认识病程进展及寻找阻断病变进程的切入点 具有重要作用。

【】
  　　［1］张金黎.肾素-血管紧张素系统与肾脏疾病的关系［J］.云南医药，2002，23（3）:250-252.

　　［2］杨 莉，李晓玫，王海燕.肾脏固有细胞和浸润细胞在肾小管间质病变中的作用［J］.病理生理杂志，2002，18（8）;1007-10.

　　［3］尹德海，梁晓春，郑法雷，等.糖尿病大鼠肾小球系膜细胞表型转化及菟箭合剂的作用［J］.中国中西医结合杂志，2003，23（10）:772-776.

　　［4］杨聚荣.肾小管重吸收白蛋白的受体蛋白与小管-间质损害［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2003，（12）:169-171.

　　［5］Guijarro C，Egido.Transcription factor-KB and renal disease［J］.Kidney Int，2001，59（2）:4150-424.

　　［6］Read MA，Whitley MZ，Williams AJ，etal.NF-κB and inducible regulatory system in endothelial activation［J］.Exp Med，1994，336（15）:1066-1071.

　　［7］Hangen EN，Croatt AJ，Nath KA.AngiontensinⅡinduces renal oxidant stress in vivo and heme oxygenase-1in vivo and in vivo ［J］.Kindey Int，2000，58（1）:144-152.