心肌梗塞再灌注后无复流现象的诊治进展
【关键词】 心肌梗塞；再灌注；无复流现象
急性心肌梗塞（AMI）的有效措施是及时、有效地开通梗塞相关动脉(infarction relative artery,IRA)，恢复心肌组织的血流再灌注，目前直接经皮冠状动脉内介入治疗术(percutaneous coronary intervention,PCI)即刻成功率高达94%～100%，并发症少，所以急诊PCI已较广泛地应用于临床。然而，有研究表明［1］，直接PCI后虽然开通了IRA，但还有25%～30%的患者存在无复流现象(No-reflow Phenomenon，NR)，明显地影响患者的预后。NR现象是指先前堵塞的心外膜冠状动脉开放性重建后部分心肌组织不能灌注的现象［2］。随着PCI技术的普遍应用，PCI后NR现象越来越引起人们的关注。作者现将其发生机理、诊断及防治措施综述如下：
1 NR发生的可能机理
目前提出许多阐明NR现象发生的机理，但还没有一种能完全解释这一现象，可能与下列因素有关：①内皮细胞缺血性损伤。NR发生时局部内皮细胞出现肿胀与突出，导致毛细血管腔阻塞，直接造成局部灌注损伤，这可能是闭塞的冠脉重新开放后即刻发生NR的重要机理之一。②氧自由基介导的微血管损伤。AMI时组织缺血再灌注可导致大量氧自由基的产生，氧自由基可直接作用于毛细血管内皮和心肌细胞膜的通透性引起水肿，也可通过激活炎性细胞浸润引起毛细血管壁和心肌细胞水肿，使血管内皮损伤进一步加重，最终造成毛细血管机械性的阻塞［3］。③白细胞和血小板作用。由于血管内皮损伤，可通过粘附分子表达和释放可溶性因子来调节白细胞的功能，大量中性粒细胞（PMN）可堆积在血管内，同时，血小板被激活，并激活血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体，由此引发白细胞和血小板在血管内粘附和聚集，形成微小血栓而阻塞微小血管，导致NR的发生。我们的研究发现［4］，AMI患者血清粘附分子表达明显升高。④微栓塞作用。Sakuma等［5］认为NR现象是PCI所致的微血栓形成，尤其是从粥样斑块处脱落的碎片，坏死的脂质可强烈引起血小板激活、聚集，启动一系列生化反应，损伤微血管。由于受损血管中存在血栓或不稳定斑块，在球囊扩张或放置支架的过程中就会被挤碎成为纤维碎片，造成远端血管的栓塞甚至完全阻塞微血管，成为NR的原因之一。有研究发现［6］，在PCI过程中应用远端血栓保护装置PercuSurge可吸引出中、大量肉眼可见的血栓物质，经镜下及组织学检查证实为血栓或粥样斑块物质，从另一个角度证实不稳定斑块破裂所致血栓栓塞是NR现象的主要发病机理之一。
2 NR的诊断和评价方法
2.1 冠状动脉造影（CAG） CAG可直接观察冠脉内血流情况，能间接或直接反映心肌组织灌注水平，对心肌梗塞溶栓试验患者，CAG显示TIMI分级的血流是评价NR现象的基本方法。在心外膜血管阻塞被去除后，发生NR的患者可出现开通的血管内以造影剂代表的血流缓慢，甚至血流停止的影像学特点。一般将TIMI≤ 2级视为心肌NR，但即使TIMI血流3级的患者，若用心肌对比造影超声心动图(MCE)和单光子发射断层仪(SPECT)或正发射断层仪(PET)检查仍存在NR，即存在低估的限制。近年来TIMI帧数计数(TIMI frome count，CTFC)作为一种定量评估血管开放程度的方法被广泛应用，其实质是通过从IRA开口处完全显影到其远端分支显影所需的电影帧数，即对比介质到达标准冠脉末梢界点所用的血管图像帧数。与经典的TIMI相比，CTFC可从冠脉微循环水平进一步量化以评价NR的程度，其在量化远端血流及对溶栓后达到TIMI 3级血流患者进一步作危险分层具有十分重要的价值。2000年，Gibson等［7］提出了新的灌注分级，即TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)，该方法是根据当造影剂通过微血管进入心肌组织后，该处心肌在X线出现毛玻璃样改变与否及其持续时间长短进行分级，分为0～3级，从而判断心肌灌注的状况以及微循环灌注，2级或3级血流为心肌灌注良好，0级和1级血流为心肌灌注不良。Gibson等［7］认为TMPG分级和患者的预后显著相关，即便是在心外膜血流TIMI 3级患者中，TMPG分级不正常的30天病死率是正常者的7倍。魏芳晶等认为［8］，联合应用TMPG和ST段抬高总和回落百分比 (sum-ST-segment resolution，sumSTR)是AMI者PCI术后心肌灌注的有效评价方法。在急诊PCI中，冠脉造影不仅可以判断IRA前向血流的血流变化和血流速度，还可以判断是否有影响冠脉前向血流的夹层、血栓、栓塞、竞争血流和长时间痉挛。因此，目前多数临床医生首选CAG来判断AMI再灌注后冠脉NR现象。
2.2 MCE MCE以其简便、无创、直观、精确等优势在NR的诊断中占据重要地位，它是利用声学造影剂能随血液循环到达心肌组织，大小不等的气体微泡对声场非线形传播的特性，使造影剂背向散射信号增强、心肌视频灰度增加，达到超声心肌显影，能直接反映心肌微血管的完整性并直接显示心肌组织的灌注。IRA再通前超声所示造影剂缺损区为危险心肌区域，而成功再通后的缺损区则为NR区域。MCE提供了惟一的机会去确定AMI血管开通前的危险区域和开通后的梗塞区域，从而对比明确是否仍存在灌注缺损。利用该检查得到的几个指标如影像计分指数、危险区面积比率(介入后NR区面积与介入前危险区面积)等，可更加客观地反映NR的严重程度。Lepper等［9］利用静脉法微泡造影剂显示充盈缺损，以危险区面积比率(介入后无复流区面积/介入前危险区面积)<50%或>50%作为心肌灌注或NR的判断标准，并认为MCE是判断NR的较好方法之一。
2.3 放射性核素心肌显像 放射性核素心肌显像是一种显示生理、病理和生化功能与代谢过程的无创检查方法，根据其原理的不同分为心肌灌注显像、心肌代谢显像和放射性核素心脏功能显像三大类，其仪器有γ-相机、SPECT、PET等。心肌灌注显像：是利用正常心肌细胞能选择性摄取某些放射性显像剂，从而使正常心肌清晰显像，而坏死心肌表现为放射性缺损，因显像剂在心肌内的浓聚量与局部血流量成正比，故能直接反映心肌组织灌注，评价PCI疗效及术后心肌微循环状况，静息显像结合运动试验或药物负荷试验能进一步提高诊断率。心肌代谢显像：心肌具有利用多种能量底物的能力，葡萄糖和脂肪酸是心肌细胞代谢的重要能量底物。将这些底物应用放射性核素进行标记，给患者静脉注射后将被有活力的心肌细胞迅速摄取，从而使心肌显像，前者主要用于PET检查，后者主要用于SPECT检查。放射性核素心脏功能显像：应用核素心血池显像测量心室功能，不仅能测定静息状态下的左、右心室功能，也可测定运动或药物负荷下的心室功能状态，并可获得整体与局部功能、收缩与舒张功能的指标，临床应用最多的是γ-相机平衡多门电路心血池显像法和首次通过法。
2.4 冠脉内多普勒血流导丝 冠脉内多普勒血流导丝是直接检测冠脉微循环的有创方法。该方法利用IRA血流速度和形态的变化,判断NR，由于微血管受损，NR患者微循环前向血流阻力增大、壁内贮血池容量减少，从而使IRA收缩期前向血流减少以及异常早期反流，舒张期血流速度迅速下降等。用该方法诊断NR与心肌超声显像的结果有良好的一致性，但心率及前、后负荷均可能影响多普勒血流测定的准确性，且该方法也是间接反映微血管的状态，故其判定NR的准确性也需进一步研究。
2.5 心肌呈色分级(MBG) MBG是评价心肌灌注的一种新方法［10］，其理论依据为冠脉造影剂从动脉回流入静脉时，NR者不是经NR区心肌微循环，而是经NR周围区侧支回流，故通过造影剂回流时的分布及密度可了解心肌再灌注情况。同TIMI分级一样，MBG亦分为0～3级，从心肌再灌注水平评价NR的程度，是对经典TIMI分级的细化分类及补充。
2.6 心电图 体表心电图是临床中评价心肌再灌注常用、简单但相对较粗略的方法。Feldman LJ 等［11］研究认为，ST段抬高总和回落百分比(sumSTR%)可以评价AMI患者PCI术后心肌组织再灌注水平，即选取术前以及术后90min心电图分析，以相关导联术前与术后ST段抬高总和(ΣST)差值除以术前ST段抬高总和，sumSTR≥30%者为心肌灌注良好，sumSTR＜30%者为心肌灌注不良。魏芳晶等［8］认为，联合应用TMPG和sumSTR能有效评价AMI者PCI术后心肌灌注水平。我们的研究［12］也发现，急性前壁心肌梗塞溶栓后3个月sumSTR＜30%者较sumSTR≥30%者心功能下降更明显，这与NR现象的发生有密切关系。
2.7 其他方法 超声心动图多巴酚丁胺负荷实验、对比剂增强磁共振显像(MRI)等检测手段对NR的诊断均有较大帮助。
3 NR的防治措施
3.1 腺苷 腺苷是一种嘌呤核苷，由糖苷键连接腺嘌呤和核糖而成。在心脏，主要由经5，-核苷酸酶催化生成，具有广泛心血管效应。腺苷可以作用于微血管内皮的A2受体，使cAMP生成增多，钙内流减少，引起平滑肌松弛，微血管扩张；另一方面，通过抑制内皮素和去甲肾上腺素释放，扩张微血管。腺苷通过对微循环损伤进行式的保护，减轻心肌损伤程度，防止NR现象的可能机理为：①扩张微血管，增加微循环血流；②抑制PMN的聚集、粘附；③保护心肌细胞，抑制局部炎症反应，减小梗塞面积。刘思泰等［13］研究显示，腺苷对心肌梗塞再灌注NR现象具有明显的保护作用，可能是腺苷通过升高一氧化氮（NO）和降低内皮素（ET）对心肌梗塞再灌注NR现象起保护作用。因此，腺苷被列为治疗NR的一线药物。
3.2 血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI） GPI是一种特异性高的可逆性非肽类抗血小板药物，可以作用于血小板聚集的最终共同通路，它通过选择性地与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合，占据了其上的结合位点，使血小板GPⅡb/Ⅲa受体不能与凝血因子Ⅰ结合，从而抑制血小板的活化、粘附和聚集，阻止动脉血栓形成。GPI能有效地减少PCI术后短期和长期的缺血并发症。张利华等［14］对于PCI术后NR的患者，应用GPI可以明显改善其心电图的缺血损伤，降低血小板聚集率，减少主要终点事件发生率，用药48h后复查CAG靶血管前向血流明显好转，NR得到缓解，临床疗效显著。我们的研究［15］也显示GPI能明显改善ST段抬高心肌梗塞（STEMI）者急诊PCI后心肌组织的再灌注水平，减少NR现象的发生。因此，GPI在AMI再灌注中的应用也越来越广泛。
3.3 钙通道阻滞剂 在缺血再灌注损伤时，细胞内钙超载起着重要的作用。因此，减轻细胞内钙超载是心肌保护面临的重要问题。钙通道阻滞剂在AMI时的应用因其对心肌收缩力的抑制而受到限制，但由于维拉帕米可以减低缺血心肌的酸性化,改善心肌细胞的代谢以及耐受能力，临床上用于AMI再灌注时发生NR的治疗。德国Werner等［16］报告，NR患者冠脉内缓慢推注维拉帕米(110mg加入10ml生理盐水中，推注时间>2min)后，65%血流恢复至TIMI 3级，可有效逆转AMI介入治疗过程中发生的NR现象。
3.4 远端保护装置 在PCI操作过程中，在靶病变远端放置一个额外的机械性保护装置，以防止介入过程中栓子栓塞下游血管，为防治远端血栓栓塞提供了一种有效的方法。且Percusurge(PS)、Guardwire(GW)和Filterwire(FW) 在大隐静脉桥血管病变患者接受PCI治疗的安全性与有效性已得到了认可，并应用于临床。黄铮等［17］研究结果显示，GuardWire装置可安全地应用于自身冠状动脉系统，操作容易，在AMI急诊PCI时对防止靶病变远端小血管的栓塞极为有效，可显著减少术中可能出现的微栓塞血症和NR。李浪等研究［18］表明，无论高危自身冠状动脉或静脉旁路的病变，无论择期或急诊PCI，联合应用PercuSurge Guardwire远端保护装置进行PCI，可使术后TIMI 3级血流比例显著提高，“无血流”事件发生率显著降低，住院内及30天主要心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)发生率也随之显著降低。合理地联合应用PCI和PS、GW远端血栓保护装置安全有效。
3.5 斑块旋切和抽吸装置及近端保护装置 微血栓的形成及粥样斑块的破裂是导致NR现象的一个重要因素，因此，清除梗塞相管内的血栓有望预防NR现象、改善心肌灌注、改善介疗效果。斑块旋切和抽吸装置本身是一种介入治疗导管，目前主要有Angiojet导管(破碎和吸出血栓)和X-size导管(兼有斑块切除和抽吸功能)，这些装置能够有效减轻PCI前的血栓负荷，减少远端栓塞和NR的发生率。近端保护装置，在闭塞近端血流的同时允许进行远端操作，其后吸除各种碎片而防止微栓塞或者NR现象发生，但其安全性与有效性还没有得到充分的证实。
4 结语
目前，PCI技术已成为AMI有效的治疗手段，而PCI后NR现象的发生率较高，严重地影响着AMI患者的预后，因此，充分认识AMI后NR的发生机理、不断完善和提高对NR现象的诊断与评价方法，改善AMI后心肌的再灌注、减少NR现象的发生已成为当今治疗AMI的重要课题。一些新型装置和技术在PCI术中的应用以及术前、术后辅以药物治疗在动物实验和临床实践中虽然已取得了一些令人满意的结果，但各种药物的优劣、使用时机、剂量及各种PCI中新型装置和技术的联合应用等问题的解决，仍需要进一步探讨。所以，探讨AMI后NR的发生机理及评价方法，进一步改进NR现象的防治措施，对AMI患者的近期及远期预后有着重要的现实意义。
【】
［1］ Yang XC, Guo J, Wang LF, et al. Relative factors for angiographic no-reflow phenomenon after primary percutaneous coronary intervention with acute myocardial infarction ［J］. Chin J Interv Cardiol(Chinese),2004, 12(2):83-86.
［2］ Kioner RA, Dai Wnagde. Glycoprotein GPⅡb/Ⅲa Inhibitors and No-Reflow ［J］. Journal of the American Collgeg of Cardiology，2004，43：284-286.
［3］ MATSUMOTO H, INOUE N, TAKAOKA H, et al. Depletion of antioxidants is associated with no-reflow phenomenon in acute myocardial infarction ［J］. Clin Cardiol,2004,27(8):466-470.
［4］ 黄照河，潘兴寿，黄显南，等.急性冠脉综合征病人血清粘附分子和C反应蛋白水平及通心络的干预作用［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2007，5(1):7-9.
［5］ Sakuma T, Leong-Poi H, Fisher NG, et al. Further insights into the no-reflow phenomenon after primary angioplasty in acute myocardial infarction:the role of microthromboemboli ［J］. J Am Soc Echocardiogr,2003,16:15-21.
［6］ Li L, Liu TW, Cheem TH, et al. Percutaneous coronary intervention with the use of percu surge guardwire in acute myocardial infarction patients ［J］. Chin J Emerg Med(Chinese),2004,13(9):581-583.
［7］ Gibson CM, Ryan KA, Murphy SA, et al. Impaired coronary blood flow in nonculprit arteries in the setting of acute myocardial infarction ［J］. J Am Coll Cariol,1999,34:974-982.
［8］ 魏芳晶，张福春，毛节明，等.急性心肌梗塞经皮冠状动脉介入治疗后心肌灌注的方法评价［J］.中华心血管病杂志，2004，32（10）：870-873.
［9］ Lepper W, Hoffmann R, Kamp O, et al. Assessment of myocardial reperfusion by intravenous myocardial contrast echocardiography and coronary flow reserve after primary percutaneous transluminal coronary angiography in patients acute myocardial infarction ［J］. Circulation,2000,101:2368-2374.
［10］ Henriques JP, Zijlstra F, Van TH, et al. Angiographic assessment of reperfusion in acute myocardial infarction by myocardial blush grade ［J］. Circulation,2003,107(9):2115-2119.
［11］ Feldman LJ, Coste P, Furber A, et al. Incomplete resolution of ST-segment elevation is a marker of transient microcirculatory dysfunction after stenting for acute myocardial infarction ［J］. Circulation, 2003,107:2684-2689.
［12］ 黄照河，蓝景生，潘兴寿，等.ST段抬高总和预示急性前壁心肌梗塞溶栓后左心室功能［J］.岭南心血管病杂志，2007，13（1）：15-17.
［13］ 刘思泰，邓燕，王华，等.腺苷对心肌梗塞再灌注无复流的保护作用及其对一氧化氮和内皮素影响的实验研究［J］.微循环杂志，2006，16（1）：17-19，22.
［14］ 张利华，王伯良，刘军，等.替罗非班治疗急性冠脉综合征介入术后无复流的临床研究［J］.急救医学，2006，26（8）：564-566.
［15］ 黄照河，侯玉清，贾满盈，等.盐酸替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗塞患者急诊冠状动脉介入术心肌灌注的影响［J］.临床心血管病杂志，2007，23（2）：106-108.
［16］ Werner GS, Lang K, Kuehnert H, et al. Intracoronary verapamil for reversal of no-reflow during coronary angioplasty for acute myocardial infarction ［J］. Catheter Cardiovasc Interv,2002,57:444-451.
［17］ 黄铮，陈红武，Osamu Kato，等.远端血管保护装置GuardWire在急性心肌梗塞急诊介入治疗中的应用［J］.中华心血管病杂志，2003，31（11）：830-833.
［18］ 李浪，Tan HuayCheem，Teo SweeGua，等.远端血栓保护装置在经皮冠状动脉介入治疗中的应用［J］.中华心血管病杂志，2004，32（1）：44-45.
