非小细胞肺癌的治疗进展

【关键词】  癌，非小细胞肺；；研究

　　非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌总数的80%左右，就诊时多数患者已失去手术机会，仅有20%可以接受手术治疗，术后复发和转移率仍高达50%以上。常规放射治疗难以提高病灶靶区照射剂量，局控率与5年生存率极低［1］。三维适形放射治疗(three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)在提高局控率和改善生存质量上尤显优势［2，3］，但不能明显降低远处转移，从而影响其远期疗效。联合化疗已成为治疗NSCLC的趋势［4］。现就NSCLC的治疗综述如下：

　　1  手术治疗
   
　　手术治疗仍然是目前治疗NSCLC最理想的方法。根据1997年国际TNM分期标准，对较早期非小细胞肺癌(Ⅰ、Ⅱ期)行手术切除治疗的疗效已被认同并达成共识。然而对中、晚期肺癌(Ⅲ、Ⅳ期)，由于总体治疗效果较差，对其手术介入治疗的必要性存在较大争议［5］。随着技术的进步，肺外科治疗已获得迅速的，对Ⅲ期NSCLC目前主张仍以手术治疗为主的综合治疗。Mountain［6］报道Ⅲ期NSCLC术后5年生存率达30%。肿瘤的扩大性切除和术后的综合治疗能明显提高Ⅲ期NSCLC肺癌的治疗效果。覃忠卫［7］等对31例Ⅲ期NSCLC行手术治疗，术后3年生存率为28.6%，术后并发症和病死率不高于其它期手术。
   
　　局部治疗（手术或放疗）之前行化疗称之为新辅助化疗，被看作为一种细胞减量治疗，即通过术前化疗，缩小肿瘤体积，减轻肿瘤负荷，从而提高手术完全性切除率，延长患者生存期［8］。NSCLC患者约40%临床就诊时已属Ⅲ期［9］，外科手术、放疗、支气管动脉介入治疗等局部治疗方法无法治疗经血循环、淋巴系统到达远处的微转移或临床转移灶［10］。Ⅲa期NSCLC患者单独手术治疗失败的主要原因是局部肿瘤复发和远处转移，很显然对大多数Ⅲa期NSCLC患者需进行有效的全身化疗，从而使手术治疗获得最大程度的成功。术前新辅助化疗是近年国内外专家推崇的能够改善NSCLC远期生存率的较好方法，具有可早期消灭远处转移，通过无损伤血管药物分布好，提高手术切除率，局部肿瘤控制等特点［11］。罗立国等［12］报道对126例Ⅲ期NSCLC患者行手术治疗，其方法是：行肺癌根治术的同时行同侧纵隔和隆突下淋巴结清扫。82例行肺癌根治术加术后放化疗，44例术前化疗1～2个周期或行支气管动脉灌注化疗1～2次，休息2～3周行肺癌根治术或姑息性肺叶切除术，术后化疗3～4个周期。化疗方案有丝裂霉素+长春新碱+顺铂(MVP)；异环鳞酰胺+长春新碱+顺铂(IVP)；诺维本+顺铂(NP)或紫衫醇+顺铂。术后病理报告气管边缘癌残留的患者，姑息性手术病例或癌肿浸润胸壁范围较大者，术后3～4周后放疗40～60Gy，分次进行。结果：术后早期死亡1例，病死率为0.79%。全组112例获得随访，失访14例以死亡计，随访率为88.89%；中位生存期为17.5个月(5～62个月)；均从手术之日起生存期，记录死亡原因；1年、3年和5年生存率分别为67.2%、38.3%和18.9%。而手术+放化疗组与化疗+手术+放化疗组在1、3、5年生存率上差异无显著性。

　　2  化疗
   
　　联合化疗是目前治疗NSCLC较为常用的一种手段，药物的组合方式也有很多种。以铂类药物为基础的双药方案仍为首选方案［13］。目前临床上出现了一些新药，如：紫彬醇、异长春花碱、吉西他滨、多西他赛、伊立替康和吉非替尼等。对于有良好预后因素的晚期NSCLC患者采用联合顺铂与健泽、紫杉醇、异长春花碱化疗是合理可行的方法，并取得令人满意的有效率；对于没有良好预后因素或老年患者，采用异长春花碱、健泽或紫杉醇单药治疗更为合适［14］。未来面临的挑战是明确最佳的化疗方案和联合应用新的化疗药物以改善患者的化疗结果，尤其对老年和功能状态差的患者需要更多地关注症状的缓解和减少治疗毒性，以及提高生活质量，使化疗真正个体化，提高NSCLC化疗的反应率和存活率。张秀春等［15］将105名患者随机分为三组，分别比较了NP、MVP和ICE三种方案治疗晚期NSCLC的临床疗效观察。其方法是：NP方案：NVB 25mg/m2+生理盐水40ml静脉推注10min，d1、d8；DDP 30mg/m2静脉滴入，d1～d3。MVP方案：MMC 6mg/m2静脉推注，d1；VDS 3mg/m2静脉推注，d1；DDP 30mg/m2静脉滴注，d1～d3。ICE方案：IFO 1.2g/m2静脉滴注，d1～d3；美安(Mesna)以IFO20%的剂量在化疗同时及化疗后4、8h静脉推注，d1～d3；Vp-16 100mg/m2静脉滴注，d1～d3；CBP 300mg/m2，d1。以上3种方案均21天为1个周期，治疗4个周期后作出评价。结果近期疗效是：NP方案组完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）15例，稳定（SD）17例和进展（PD）3例，有效率44.44%(16/36)，中位生存期11.5个月，1年生存率为44.44%(16/36)。MVP方案组PR 13例，SD 17例，PD 5例，有效率为37.14%(13/35)，中位生存期9.5个月，1年生存率为40.00%(14/35)。ICE方案组CR 1例，PR 12例，SD 16例，PD 5例，有效率为38.24%(13/34)，中位生存期9.5个月，1年生存率为41.17%(14/34)。三组疗效差异无显著性(P>0.05)。但NP方案的不良反应较其他两组轻，被视为较好的治疗方案。

　　3  放疗
        
　　目前一般认为放射治疗是仅次于手术治疗NSCLC的最有效的局部治疗手段。与手术相比，它受解剖、病期、体力等限制比手术小，容易被患者所接受［16］。常润生等［17］报道63例早期NSCLC单纯放射治疗5年生存率为17.46%(11/63)。张红星等［18］报道44例早期NSCLC单纯放射治疗5年生存率为31.81%(14/44)，为最好的疗效报道。王建华［19］将68例不能手术的Ⅲ期NSCLC随机分为3DCRT联合化疗组(a组)和单纯3DCRT组(b组) 进行治疗。方法如下：放射治疗采用STAR-2000型立位定向适形放射治疗系统。将患者固定于立体定向用体架内，在模拟定位机下观察肺内肿块活动度，利用压腹装置使其<1cm。螺旋CT行肺部立体定位，扫描层厚为3～5mm，经将图像传至STAR-2000工作站。根据平扫片设计放射治疗计划。临床靶区体积(CTV)范围包括肺内及纵隔内可见的病灶。调整窗位及窗宽，在肺内及纵隔内病灶范围达到最大程度显示的条件下勾画肺内及纵隔病灶。上叶病灶，计划靶区体积(PTV)为CTV外放1.0cm；中下叶病灶，PTV为CTV外放1.5cm。并通过剂量体积直方图(DVH)进行优化，90%剂量线覆盖PTV。由放疗医师、物理师、技师共同在8mV-Xray直线加速器上治疗。每个病灶设1～2个靶点，每个靶点设4～7个非共面弧。靶处方剂量DT4～5Gy次，隔天1次，总剂量40～50Gy。化学治疗为NP方案：NVB(去甲长春花碱)25mg/m2，d1、d8；DDP(顺铂)20mg/m2静脉滴注，d1～d3。每3周为1周期，共用2周期。化疗前后各静脉注射恩丹西酮4mg止吐，每周期于化疗后第2天开始应用粒细胞刺激因子(G-CSF)75ng皮下注射，连用5天。a组于化疗开始第1天即开始放疗，b组单独放疗，两组均按计划完成治疗。结果两组近期有效率比较差异无显著性，但是治疗后a组1年、1.5年生存率依次为85.29%(29/34)，52.94%(18/34)，b组依次为82.35%(28/34)，41.18%(14/34)。a组1.5年生存率明显优于b组(P<0.05)。死亡病例中，a组局部复发者13例，并远处转移者6例。b组依次为12例、10例，b组远处转移率明显高于a组(P<0.01)。3DCRT联合化疗有可能增加食管、肺放射损伤，但对防止远处转移有积极作用［20，21］。

　　4  中西医结合治疗
       
　　中医学认为，肺癌的病机为本虚标实，正气虚损，邪毒内侵致肺失肃降，气机不利，血行受阻，气滞血瘀，津聚为痰，痰凝气滞，痰瘀互结渐成肿块。在治疗过程中，扶正培本为其关键。李秀英和舒琦［22］采用中西医结合方法治疗晚期NSCLC 45 例，并与单纯西药化疗者40例比较，发现中西医结合治疗者疗效较满意。其方法是：（1）治疗组：化疗采用MVP(25例)或NMP(20例)方案，即丝裂霉素6mg/m2＋生理盐水静滴，d1，长春地辛3mg/m2＋生理盐水静滴，d1、d8（或长春瑞滨25mg/m2＋生理盐水静滴，d1、d8），顺铂80mg/m2＋生理盐水静滴，d1～3，并水化利尿3日，此为1个周期，每周期相隔4周，4周期为1疗程，共治疗1～2个疗程。同时予中药：①肺热痰湿（症见咳嗽痰多黄稠，口干便结，腹胀气促，舌质红苔黄腻，脉滑数）治以清热涤痰除湿；②脾肺气虚（症见咳嗽痰多清稀，短气乏力，自汗纳差腹胀，舌质淡胖边有齿痕，脉细弱）以治益气健脾；③阴虚内热或气阴两虚（症见咳嗽少痰，或痰中带血，咽干口噪，大便干结，潮热盗汗或短气乏力，纳少，舌质红，少苔或花剥苔或光剥无苔，脉细数）治以益气养阴清热；④阴阳两虚（症见咳嗽痰少，胸闷气短，咽干口噪，形寒肢冷）治以滋阴壮阳；⑤气滞血瘀（症见咳嗽胸痛，气促胸闷，痰多壅塞，唇甲紫暗，皮下瘀斑，舌质紫暗，脉细涩或结代）治以活血化瘀、理气止痛。以上中药水煎服，每日1剂。（2）对照组：单用上述化疗药（MVP20例，MNP20例）。结果显示，中西医结合治疗在改善症状、提高生存质量、延长生存期方面均优于对照组，表明中西医结合确实是治疗NSCLC的有效方法之一。
   
　　艾迪注射液是由中药黄芪、刺五加、人参及班蟊经科学工艺提取精制而成的新型双相抗癌注射液，可与放疗、化疗配合使用，既有抑制癌细胞的作用，又能减轻放疗、化疗的毒副作用。孙立红等［23］报道应用艾迪注射液配合NP方案治疗NSCLC的疗效优于单用NP化疗方案。其方法是：艾迪注射液+NP化疗组：49例应用艾迪注射液50ml加5%葡萄糖500ml静滴，每日1次，连用4周为1疗程，连用3个疗程后判定疗效；同时用NP化疗方案每3～4周为l周期，连用3个周期。对照组：49例单用NP化疗方案，剂量和次数与治疗组相同。两组采用格拉司琼、甲氧氯普胺和地塞米松止吐。结果艾迪注射液加NP方案治疗中晚期NSCLC的有效率、中位生存时间及1年生存率高于单纯化疗组，但差异无显著性；而艾迪加化疗组能显著减少化疗的毒副作用，明显改善患者的临床症状，提高患者的生存质量，优于单纯化疗，值得进一步推广验证。

　　5  分子靶向药物治疗
   
　　分子靶向药物是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。正是因为利用这种差异，使分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，因此毒副作用小，是今后肿瘤治疗的新趋势［24］。德国Gatzemeier［25］报道了Gefitinib(Irressa，易瑞沙，吉非替尼)治疗晚期NSCLC的随机、多中心Ⅱ期临床研究取得了快速持久的疗效。患者分两组，A组1209例，曾接受过1～2个至少为1个含铂方案的治疗；B组共2016例患者，曾接受过2个以上至少为1个含铂的化疗方案治疗。每组均口服Gefitinib 250mg/d和500mg/d两个剂量，显示总有效率相似，A组的分别为18%和19%，B组分别为12%和19%。在有效的病例中，A组2种剂量的中位生存期(MST)为13和10.1个月，B组中位生存期分别为7.0和5.8个月。症状迅速改善(平均8～10d)，A组两种剂量的有效率分别为69%和86%，B组为100%和90%。行为状态方面在B组中有50%的改善，16%的稳定。1年生存率A组分别为35%和29%，B组分别为29%和24%。研究者认为，Gefitinib有良好的耐受，特别在口服Gefitinib250mg/d时，仅有Ⅰ～Ⅱ度皮疹或腹泻轻度的副作用。2个大型、随机、双盲、平行、多中心Ⅱ期试验IDEAL(Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer)1［26］和IDEAL2［27］，共评价426例化疗失败的晚期NSCLC患者，比较吉非替尼250与500mg/d的差异，结果发现两组间有效终点(包括有效率、疾病控制率、总生存率和症状改善情况)差异无显著性，且250mg/d组的严重毒副作用较少。Cappuzzo等［28］和Pallis等［29］用吉非替尼单药250mg/d治疗化疗失败的晚期NSCLC，客观应答率为10%～15%。进一步研究发现，吉非替尼对于晚期NSCLC伴有脑转移的患者也有一定疗效［30］，且对NSCLC的腺癌、支气管肺泡细胞癌以及对不吸烟的女性效果更好［31］。

　　6  介入疗法
   
　　经支气管动脉灌注化疗(bronchial arterial infusion，BAI)可有效提高肿瘤局部药物浓度，实验结果表明BAI可提供较静脉给药高2～6倍的药物浓度，而局部药物浓度增加1倍，杀伤作用增加2～10倍。同时BAI可减少药物与血浆蛋白结合，增加游离药物浓度，提高抗癌药物的解毒性作用。由于绝大部分化疗药物是被肝脏清除、分解，所以BAI既是肿瘤局部化疗又是全身化疗［32］。抗癌药物对细胞杀伤作用与三个因素成正相关：①抗癌药物对某些癌细胞的敏感性；②药物浓度；③药物和癌细胞接触时间长短，在灌注化疗时应缓慢推注以适当延长作用时间。同时应选择不需经体内代谢转化就发挥其抗癌活性的药物，否则将失去局部化疗的意义(如不宜选用经肝脏转化的环磷酰胺)。若采用胸壁埋泵方式，可定期间断反复注药，方便快捷，增加疗效［33］。当然，各种常规化疗药物的最大剂量以及各种新药的常规剂量还有待于进一步研究和［34，35］。125I粒子可直接、连续照射局部组织，使肿瘤细胞因辐射效应受到最大程度的毁灭性杀伤［36］。对于较大肿瘤与胸壁、纵隔或其他重要器官粘连而不能彻底切除的癌浸润面，可经电视胸腔镜辅助手术（VATS）辅助切口植入125I粒子，作局部内放射治疗，以控制术后的局部复发［37，38］。也可以在CT引导下经皮穿刺植入125I粒子。Fletcher［39］认为病灶大小是影响疗效的重要因素之一，≤5cm的肿瘤，放射较敏感。Fleishman等［40］研究亦显示，3cm病灶局控率为85.71%，3～5cm为80%，>5cm者未得到有效控制。柳立军等［41］对95例患者进行了在CT引导下经皮穿刺植入125I粒子治疗，认为对于各种原因不能或不愿意手术的周围型或中心型NSCLC患者，植入放射性粒子可以使肿瘤缩小或消失，同时辅以化疗，可以延长患者的生命。此方法安全、有效，并且创伤小、并发症少。

　　7  免疫治疗
   
　　目前肺癌的免疫治疗主要分为主动免疫和被动免疫疗法。（1）主动免疫疗法：①非特异性主动免疫疗法：目前主要应用具有免疫调节作用的刺激因子通过非特异性的作用激发机体的免疫系统，增强抗肿瘤的免疫应答。如卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑等。也可用细胞因子如白介素2、白介素4、白介素12、干扰素、肿瘤坏死因子等。但由于肺癌的肿瘤抗原性不强，目前这种治疗难以取得明显效果。②特异性主动免疫疗法：肺癌特异性主动免疫疗法的难点在于肿瘤抗原的逃逸。然而随着对肿瘤免疫研究的深入，肿瘤疫苗和抗独特性抗体作为疫苗的发现使特异性主动免疫疗法成为可能［42］。某些抗独特性抗体与抗体上的抗原相关位点结合，能够模拟外来抗原，作为免疫治疗中替代性抗原。动物模型的实验己表明疫苗对肿瘤的免疫效果［43］。（2）被动免疫疗法：①过继免疫疗法：过继免疫疗法指把自身或异体的具有抗肿瘤活性的免疫血清或免疫细胞转输到免疫功能低下的肿瘤患者，达到抗肿瘤的作用。目前肺癌的过继免疫疗法可以应用淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)输入体内或局部应用于癌性胸水，对延缓病情的发展有一定的效果，但单独应用治疗效果不佳。还可以应用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，通过基因修饰的TIL进行治疗。实践证明TIL的疗效比LAK要更好。②抗体疗法：目前抗体疗法正成为肺癌的另一研究热点，它已成为肺癌综合治疗的一部分。生长因子、细胞因子、蛋白激酶C、环氧化酶2(COX-2)的受体是肺癌治疗的靶向性位点［44，45］。运用相应的单克隆抗体与异常表达的癌基因产物结合可以阻断癌细胞的异常信号传导通路，从而阻止癌症的发展，目前临床研究已进入Ⅱ期［46］。

　　8  基因
   
　　基因治疗目前基本上是限于实验研究性阶段，尚未真正应用于临床。主要有以下方法［47］：（1）诱导特异性免疫的基因治疗，即输送生物活性基因来改变癌细胞的局部免疫环境，增加癌细胞的免疫原性和T细胞的反应性，改善抗原提呈和提供缺失的旁分泌。由于免疫性诱导是遗传性系统性的，同时靶子来源于肿瘤抗原，因此所诱导的免疫性具有潜在发现和杀死没有经过基因修改的肿瘤细胞。这一特点可能对以远处转移为主要问题的肺癌具有重要意义。（2）直接作用的基因治疗：①抑癌基因的治疗：p53失活是人类肿瘤最常见的遗传改变，不少的研究也提示NSCLC p53的突变约占50%，小细胞肺癌占90%；②药敏感性基因治疗：最常用的如单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶基因（SHV-TK）和胞嘧啶脱氧氨酶基因（CD）。③反义cDNA和寡核苷酸技术：ODN主要被用于阻断肿瘤细胞中癌基因的表达，K-ras、C-myc和生长因子HER2等都是ODN的良好作用靶点。

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